張漓 胡揚(yáng)

1 國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所（北京 100061） 2 北京體育大學(xué)

內(nèi)皮素（endothelin，ET）由 Yanagisawa［1］在1988年分離、純化并命名，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的在人體內(nèi)縮血管作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管收縮肽。目前，已發(fā)現(xiàn)ET家族的4種亞型：ET-1、ET-2、ET-3和ET-4。其中ET-1主要在血管內(nèi)皮表達(dá)，ET-2在腎臟和空腸表達(dá)，ET-3在腎上腺、空腸和腎臟等表達(dá)，ET-4最近剛被發(fā)現(xiàn)，對(duì)其了解尚不多［2］。ET-1對(duì)運(yùn)動(dòng)中人體生理機(jī)能有顯著的調(diào)節(jié)作用，不僅參與血壓調(diào)節(jié)和影響運(yùn)動(dòng)中全身血液重新分配（redistribution of blood），而且對(duì)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后心肌及血管平滑肌的適應(yīng)性增生等也有促進(jìn)作用，因此，近20年來(lái)國(guó)內(nèi)外針對(duì)ET-1在運(yùn)動(dòng)中的生理調(diào)節(jié)作用，以及運(yùn)動(dòng)對(duì)ET-1生成的影響開(kāi)展了不少研究，形成了很多有價(jià)值的研究成果。本文對(duì)運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響及其在血液重新分配中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究提供參考。

1 血液ET-1的代謝及其生理功能

ET-1在心血管系統(tǒng)的表達(dá)分布并不平均，一般靜脈高于動(dòng)脈，腦血管和冠狀血管高于其他部位，心房高于心室，心內(nèi)膜高于心外膜［2］。作為一種多肽，ET-1在體內(nèi)合成的過(guò)程需要經(jīng)過(guò)2次肽鏈剪切：首先在核內(nèi)由EDN1基因轉(zhuǎn)錄成內(nèi)皮素前體原（preproendothelin-1，ppET-1）mRNA，mRNA進(jìn)入胞漿粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯合成由212個(gè)氨基酸組成的ppET-1，ppET-1經(jīng)內(nèi)肽酶剪切掉部分肽鏈生成39個(gè)氨基酸組成的內(nèi)皮素原（proendothelin-1，pET-1或BigET-1），內(nèi)皮素原最后經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶（endothelin converting enzyme，ECE）再次剪切掉部分肽鏈，生成由21個(gè)氨基酸組成的具有活性的ET-1多肽。

ET-1在體內(nèi)很容易降解，降解部位主要在肺、腎以及血管組織，因此人體安靜狀態(tài)下血漿ET-1濃度很低，約1.5～3.0 pg/ml［3］。通常內(nèi)皮細(xì)胞不能儲(chǔ)存ET-1，有研究人員推測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞含有少量ET-1前體pET-1，在應(yīng)激狀態(tài)下某些理化因素（例如缺氧或血流加速引起血流剪切力加大等刺激血管內(nèi)皮）可激活ECE剪切活性，迅速產(chǎn)生ET-1［4］。ECE是一種跨膜的金屬蛋白內(nèi)切酶，ET-1生成后即被釋放到細(xì)胞外，進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌的細(xì)胞間質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞膜及平滑肌細(xì)胞膜上均有ET-1受體，目前研究最多的ET-1受體是內(nèi)皮素受體A（endothelin receptor A，EDNRA，ETARA或ET-A）和內(nèi)皮素受體B（endothelin receptor B，EDNRB，ETBR或ET-B）［5］，另外還有一種內(nèi)皮素受體C，但研究較少。ET-A和ET-B受體均為透膜蛋白，具有7個(gè)透膜區(qū)，與G蛋白（G-protein）結(jié)合，同時(shí)還與磷脂酶C（phospholipase-C）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）相連接。ET-1與不同細(xì)胞膜上的不同ET-1受體結(jié)合后產(chǎn)生的效果不盡相同［6］：（1）ET-1與平滑肌細(xì)胞膜上的EDNRA和EDNRB結(jié)合，激活G蛋白，隨即激活磷脂酶C，后者促進(jìn)磷脂酰肌醇（phospha-tidylinositol，PIP2）分解生成三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3），IP3促使細(xì)胞膜上Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，血管平滑肌收縮，血流阻力增大，血壓升高。（2）如ET-1與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的EDNRB結(jié)合，則會(huì)激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），后者促進(jìn)一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，一方面，NO直接通過(guò)彌散方式進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，通過(guò)cGMP途徑使平滑肌舒張，拮抗ET-1的作用；另一方面，NO還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞中ECE活性，減少ET-1的生成。ET-1與NO通過(guò)上述調(diào)節(jié)環(huán)路使血管平滑肌細(xì)胞保持一定的緊張度，血壓保持在一定范圍內(nèi)。此外ET-1還有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，而NO則有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，這也是二者維持血管舒縮平衡的重要途徑［7］，因此ET-1與NO是公認(rèn)的維持血壓平衡的主要調(diào)節(jié)因素。ET-1的生物學(xué)作用主要為：①促平滑肌收縮：ET-1在血液中濃度達(dá)到10-11M 水平時(shí)即可引起血管平滑肌收縮，為目前已知最強(qiáng)的促血管收縮多肽之一［8］，在所有已知的促血管收縮物質(zhì)中，其作用強(qiáng)烈程度僅次于尾加壓素（urocortin）。除了促血管平滑肌收縮外，ET-1還可促進(jìn)呼吸道平滑肌收縮，甚至增強(qiáng)心肌的收縮力；②促平滑肌增生：ET-1具有促有絲分裂的作用和增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）功能的作用［9］，因此可誘導(dǎo)心肌和血管平滑肌等細(xì)胞的增殖，也可刺激氣管、血管平滑肌纖維的增生，甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生［10］；③調(diào)節(jié)水鹽代謝［10］：ET-1能抑制腎素釋放，刺激心房細(xì)胞釋放心鈉素，刺激血管釋放內(nèi)皮衍生舒張因子，刺激腎上腺分泌醛固酮，降低腎血流量，等等。

Yukiko等［11］通過(guò)基因敲除技術(shù)研究ET-1在動(dòng)物體內(nèi)所起的作用，發(fā)現(xiàn)完全敲除EDN1基因（ET-1-/-純合型）的小鼠不能存活，出生即死于呼吸衰竭，并伴有顱面部（尤其是咽腭腔）畸形；部分敲除EDN1基因（ET-1+/-雜合型）的小鼠ET-1生成水平明顯較野生型小鼠低，血壓則異常升高。這說(shuō)明EDN1基因表達(dá)對(duì)小鼠正常發(fā)育是必需的，并且對(duì)維持正常心血管功能起重要作用。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)EDN1基因的表達(dá)還受年齡的影響，隨著年齡增長(zhǎng)，血液ET-1水平也升高［12］。Maeda等［3］發(fā)現(xiàn)，從 21～28 歲的青年女性，到31～47歲的中年女性，再到61～69歲的老年女性，血漿ET-1平均水平依次遞增，三組間均有顯著差異，且老年組血漿ET-1水平為青年組的2～3倍。Guilder等［13］也發(fā)現(xiàn)老年男性的血漿ET-1水平也隨年齡增長(zhǎng)而顯著升高。這可能是老年性血管硬化及平均動(dòng)脈壓升高的主要生理機(jī)制。

ET-1的縮血管作用具有明顯的濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性，且具有以下特點(diǎn)［7］：（1）起效慢，一般有0.5～5分鐘的潛伏期，15～30分鐘達(dá)最大效應(yīng)；（2）作用時(shí)間長(zhǎng)；（3）作用廣泛，對(duì)動(dòng)脈、靜脈、微血管和淋巴管皆有強(qiáng)烈收縮作用，但敏感性有所不同，靜脈大于動(dòng)脈、阻力性血管大于大的容量性血管、重要內(nèi)臟器官（心、腦、腎、肝、肺等）大于外周組織（四肢、皮膚等），動(dòng)脈系統(tǒng)以腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈最敏感；（4）在內(nèi)皮完整的血管，ET-1可引起先舒張后收縮的雙相效應(yīng)，與EDNRB受體的促NO生成作用有關(guān)；（5）反復(fù)應(yīng)用后有反應(yīng)鈍化現(xiàn)象。在生理狀況下，內(nèi)皮細(xì)胞合成ET-1很少，而且清除速度很快，低濃度的ET-1通過(guò)ET-B受體促進(jìn)NO、前列環(huán)素（PGI2）等舒張血管物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞釋放而致血管舒張，因此能夠使血管收縮與舒張保持一定的平衡。但在內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織缺血缺氧等情況下，內(nèi)皮細(xì)胞大量合成ET-1并釋放入血，高濃度的ET-1則通過(guò)ET-A受體引起明顯而持久的血管收縮效應(yīng)，導(dǎo)致非臨近組織、其他器官，乃至全身血管強(qiáng)烈收縮，最終導(dǎo)致多器官功能障礙甚至衰竭。因此ET-1是重型炎癥（例如重型肝炎、胰腺炎、腎炎、膿毒血癥等）引起器官衰竭的重要中介因子［14，15］，也是缺血缺氧性疾?。ɡ鐝浬⑿匝軆?nèi)凝血、缺血－再灌注、心肌梗塞等）造成大面積組織缺血缺氧性損傷的重要中介因子［16］。另外，人們發(fā)現(xiàn)ET-1生成異常增加在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制中起了重要的促進(jìn)作用［17］?；谝陨显?，推測(cè)在高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下或在高原低氧環(huán)境中進(jìn)行高強(qiáng)度訓(xùn)練時(shí)，因運(yùn)動(dòng)肌和內(nèi)臟器官缺血缺氧和大量代謝廢物生成，以及自由基等造成的小范圍血管內(nèi)皮損傷，很可能引起ET-1生成異常增加，進(jìn)而影響運(yùn)動(dòng)中血流的重新分配，最終可能影響運(yùn)動(dòng)能力。有研究表明高原肺水腫（嚴(yán)重的高原反應(yīng)之一）患者外周血ET-1、血栓素花生四烯酸（TXA2）含量明顯高于正常對(duì)照組，而血NO、PGI2水平則明顯低于正常對(duì)照組［18，19］。還有研究發(fā)現(xiàn)低氧暴露可使受試者最大攝氧量顯著下降，而服用內(nèi)皮素受體阻斷劑則能夠使急性低氧暴露者最大攝氧量恢復(fù)30%，慢性低氧暴露者最大攝氧量恢復(fù)10%［20］，說(shuō)明在高原或低氧訓(xùn)練研究中應(yīng)該重視對(duì)ET-1的研究。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響

研究發(fā)現(xiàn)，突然出現(xiàn)外界刺激如寒冷［21］及心理緊張［22］時(shí)，人體血液ET-1迅速出現(xiàn)應(yīng)激性升高，進(jìn)而引起血壓升高。血液中的ET-1主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞，通常認(rèn)為這種外界應(yīng)激主要通過(guò)中樞神經(jīng)增強(qiáng)交感神經(jīng)—腎上腺系統(tǒng)的活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放及生成ET-1增加。運(yùn)動(dòng)也是一種應(yīng)激，理論上，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中交感神經(jīng)—腎上腺系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)以及血流速度提高等因素也都是引起血管內(nèi)皮釋放ET-1并上調(diào)EDN1基因表達(dá)的促進(jìn)因素。基礎(chǔ)研究則證明，缺氧和血流剪切力增大是運(yùn)動(dòng)中內(nèi)皮細(xì)胞ET生成增加的主要刺激因素［4］。缺失定位分析表明［23］，缺氧誘導(dǎo)ET-1表達(dá)增加的機(jī)制是：缺氧刺激首先誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生低氧誘導(dǎo)因子 1（hypoxia inducible factor，HIF-1），HIF-1 可與EDN1基因5’非編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游-118bp處的HIF結(jié)合位點(diǎn)（HIF-1 binding site，HBS）特異結(jié)合，從而促進(jìn)EDN1基因表達(dá)。但缺氧誘導(dǎo)ET-1生成增加的前提是內(nèi)皮必須完整［24］。血流剪切力增大是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成ET-1的另一個(gè)重要刺激因素，對(duì)人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)［25］，循環(huán)應(yīng)力的改變對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞EDN1 mRNA水平有影響，血管壓力增加可提高mRNA的轉(zhuǎn)錄水平。其機(jī)制可能是通過(guò)蛋白激酶C和胞外Ca2+途徑促進(jìn)了EDN1基因的表達(dá)。因此，運(yùn)動(dòng)及高原/低氧環(huán)境對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞ET-1生成均會(huì)產(chǎn)生影響。

2.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響

關(guān)于急性運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響，目前國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果不太一致。有的認(rèn)為一次性運(yùn)動(dòng)能夠引起血液ET-1含量增加，有的則發(fā)現(xiàn)一次性運(yùn)動(dòng)中血液ET-1減少或無(wú)變化。Ahlbory等［26］發(fā)現(xiàn)，健康普通人以50%VO2max運(yùn)動(dòng)2 h和以70%VO2max運(yùn)動(dòng)1 h，血漿ET-1含量均明顯上升（P < 0.01）。而Richter等［27］發(fā)現(xiàn)，健康男性以65%VO2max負(fù)荷進(jìn)行功率自行車(chē)運(yùn)動(dòng)30 min后，血漿ET-1濃度下降21%，60 min后才增加至運(yùn)動(dòng)前水平。Fujita等人則發(fā)現(xiàn)67～72歲的老年人進(jìn)行一次70%最大心率強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)即可出現(xiàn)血液ET-1水平下降［28］。另外，還有一些研究認(rèn)為，不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷和運(yùn)動(dòng)方式可能引起血液ET-1濃度的不同反應(yīng)，例如，Maeda等［29］研究了男性受試者在功率自行車(chē)上分別以低于和高于最大攝氧量（90%VO2max和130%VO2max）的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30分鐘后血漿ET-1的變化，發(fā)現(xiàn)90%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，血漿ET-1濃度輕度增加（P < 0.01），130%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后血漿ET濃度明顯增加（P < 0.01）。石幼琪等研究發(fā)現(xiàn)［30］，中長(zhǎng)跑及游泳運(yùn)動(dòng)員以70%VO2max進(jìn)行跑臺(tái)恒定負(fù)荷運(yùn)動(dòng)30分鐘后，血漿ET-1濃度較運(yùn)動(dòng)前無(wú)顯著變化，而經(jīng)過(guò)跑臺(tái)遞增負(fù)荷力竭跑后，血漿ET-1濃度較運(yùn)動(dòng)前升高12%（P < 0.05）；換成自行車(chē)遞增負(fù)荷力竭運(yùn)動(dòng)后，血漿ET-1濃度雖較運(yùn)動(dòng)前升高9%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lewczuk等［31］也發(fā)現(xiàn)，健康男性受試者跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)30分鐘后血漿ET-1升高（P < 0.03），而功率自行車(chē)運(yùn)動(dòng)30分鐘后血漿ET-1反而下降（P < 0.03）。上述研究提示并不是所有急性運(yùn)動(dòng)都能引起血漿ET的明顯變化。

對(duì)于急性運(yùn)動(dòng)中血漿ET-1水平增加的機(jī)制，通常認(rèn)為運(yùn)動(dòng)初期主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞中含有的少量ET-1前體pET-1在應(yīng)激狀態(tài)下被ECE剪切，迅速釋放ET-1進(jìn)入血液［4］。運(yùn)動(dòng)后期血液ET-1的來(lái)源，Maeda等認(rèn)為主要?dú)w因于去甲腎上腺素及精氨酸抗利尿激素（arginine vasopressin）等及血流切應(yīng)力誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞EDN1基因表達(dá)增加，且運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度越高，激素水平和血流壓力也越高，EDN1基因表達(dá)水平可能也相應(yīng)升高，使血流動(dòng)力學(xué)能夠滿足提高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的要求。因此，理論上血液ET-1有可能成為評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷強(qiáng)度的敏感生化指標(biāo)之一。

2.2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響

Maeda等［32］研究了長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)血漿ET-1和NO生成的影響，發(fā)現(xiàn)健康青年受試者經(jīng)過(guò)8周功率自行車(chē)耐力訓(xùn)練（70%VO2max，1小時(shí)/天，3～4天/周）后，血漿NO水平顯著升高，ET-1水平顯著下降（P < 0.05），作者認(rèn)為這種變化是心血管系統(tǒng)對(duì)耐力訓(xùn)練的良性適應(yīng)，是心血管系統(tǒng)機(jī)能增強(qiáng)的表現(xiàn)。一段時(shí)間后，又發(fā)現(xiàn)NO升高和ET-1下降一直持續(xù)至停止訓(xùn)練4周后，停止訓(xùn)練8周后才恢復(fù)至訓(xùn)練前水平。Miyaki等通過(guò)肥胖者減重實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，12周的有氧運(yùn)動(dòng)使受試者BMI降低的同時(shí)，血液ET-1水平也顯著下降［33］。Kakiyama等也發(fā)現(xiàn)，受試者經(jīng)過(guò)8周有氧運(yùn)動(dòng)（70%VO2max，1小時(shí)/天，3～4天/周）后頸動(dòng)脈壁彈性明顯提高，停止運(yùn)動(dòng)4周后這種效應(yīng)消失［34］，與Maeda研究中ET-1的變化規(guī)律基本一致，表明頸動(dòng)脈彈性的變化可能源于血液ET-1的變化。

Thijssen 和 Van Guilder等［35，36］的研究均發(fā)現(xiàn)，老年人服用ET-1受體阻斷劑后下肢和前臂靜脈血流增加效果顯著優(yōu)于青年人，表明ET-1水平升高可能是老年性血管硬化、血壓升高的機(jī)制之一。為探討運(yùn)動(dòng)降低血液ET-1的作用是否可以解釋老年人通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)使血壓降低的現(xiàn)象，Maeda［3］讓61～69歲的老年婦女受試者進(jìn)行3個(gè)月的功率自行車(chē)有氧訓(xùn)練（80%通氣無(wú)氧閾強(qiáng)度，30分鐘/天，5次/周）后，發(fā)現(xiàn)平均血壓顯著下降的同時(shí)，血漿ET-1水平也顯著下降。在另外一項(xiàng)以老年男性為受試者的研究中，Guilder等［13，36］也發(fā)現(xiàn)經(jīng)常進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)能有效降低老年男性受試者血漿ET-1水平。Maeda進(jìn)一步報(bào)道了健康老年人（60±3歲）經(jīng)過(guò)12周有氧訓(xùn)練（70±1%最大心率，44±2分鐘/天，4.4±0.1次/周）后，血漿ET-1顯著減少，同時(shí)頸動(dòng)脈壁順應(yīng)性顯著提高［37］。這幾項(xiàng)研究表明長(zhǎng)期有氧耐力運(yùn)動(dòng)使血漿ET-1水平降低是心血管健康狀況改善的表現(xiàn)，有助于改善老年性心血管功能衰退，降低高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率。同時(shí)，也表明血漿ET-1水平可以作為監(jiān)控老年人健身活動(dòng)效果的指標(biāo)，為老年人健身指導(dǎo)提供理論依據(jù)。

2.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)血液ET-1的影響規(guī)律

從上述研究總結(jié)出一些運(yùn)動(dòng)引起血液ET-1變化的規(guī)律：

（1）運(yùn)動(dòng)必須達(dá)到一定的負(fù)荷強(qiáng)度才能引起血液ET-1明顯增加，且運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與ET-1升高幅度正相關(guān)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度愈大、神經(jīng)興奮度或緊張度越高，ET-1升高幅度也愈大。例如Okamoto等人研究發(fā)現(xiàn)，普通健康男性進(jìn)行前臂1分鐘向心運(yùn)動(dòng)后血液ET-1水平和血壓升高比離心運(yùn)動(dòng)（強(qiáng)度均為80%最大扭矩）更顯著，原因?yàn)槠胀ㄈ饲氨巯蛐倪\(yùn)動(dòng)最大強(qiáng)度通常高于離心運(yùn)動(dòng)最大強(qiáng)度［38］。理論上，低負(fù)荷強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)也能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放ET-1，但由于ET-1在體內(nèi)代謝很快，血管組織又是其降解的主要部位之一，而且運(yùn)動(dòng)中血流加速促進(jìn)其生成也加快了ET-1的清除，因此，只有當(dāng)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷強(qiáng)度達(dá)到一定水平后，血液ET-1增加速度超過(guò)了清除速度，才可測(cè)得血液ET-1水平增加。可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)中血液ET-1的變化并非ET-1生成的直接反映，而是ET-1生成與清除平衡的反映。

（2）不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)ET-1升高幅度有不同的影響，原因可能與參與運(yùn)動(dòng)的肌群數(shù)量不同有關(guān)［39］，參與運(yùn)動(dòng)的肌群越多則血液ET-1越容易升高。Lewczuk認(rèn)為［31］，任何運(yùn)動(dòng)都會(huì)通過(guò)激素及血流加速刺激ET-1生成增加，跑步之所以較自行車(chē)運(yùn)動(dòng)更容易引起血液ET-1升高（參見(jiàn)前文引用的文獻(xiàn)），是由于跑步中血管內(nèi)皮更易受到損傷，導(dǎo)致更多的ET-1釋放入血。但筆者認(rèn)為該理由不夠充分，運(yùn)動(dòng)引起血管內(nèi)皮損傷畢竟是極少量的，對(duì)人體生理機(jī)能影響不會(huì)很明顯，并且血液ET-1主要來(lái)自?xún)?nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)嵌的ECE剪切pET-1，并將成熟ET-1釋放到細(xì)胞外，血管內(nèi)皮細(xì)胞中并未儲(chǔ)存大量的成熟ET-1多肽，細(xì)胞破損不會(huì)引起成熟的ET-1大量釋放入血。因此，筆者更傾向于參與運(yùn)動(dòng)的肌群數(shù)量不同使血液ET-1變化不同。其機(jī)制可能由于參與運(yùn)動(dòng)的肌肉越多，各種神經(jīng)—激素調(diào)節(jié)作用越強(qiáng)烈，受到血流加快、缺氧影響的組織也越多，尤其是兒茶酚胺類(lèi)激素是促進(jìn)ET-1生成的重要因素，因此血液ET-1越容易升高。當(dāng)然這只是根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象進(jìn)行的推測(cè)，具體機(jī)制還有待研究。

（3）長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)使人安靜狀態(tài)下血液ET-1水平下降，不同形式運(yùn)動(dòng)對(duì)ET-1下降幅度影響不同，且長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可使ET-1生成對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的敏感度下降。研究發(fā)現(xiàn)耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員血液ET-1水平有低于普通青年的趨勢(shì)［40］。長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練可使老年人安靜狀態(tài)下血漿ET-1水平下降，同時(shí)平均血壓降低，有益于心血管健康［3，13］；并且間歇高強(qiáng)度（80～90% VO2max）有氧運(yùn)動(dòng)（16周）比持續(xù)中等強(qiáng)度（50～60% VO2max）運(yùn)動(dòng)更有利于改善心肺功能和降低血液ET-1水平［41］。另外，比較前文引用的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：Ahlbory等人的實(shí)驗(yàn)中無(wú)運(yùn)動(dòng)經(jīng)歷的受試者以50%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)2 h或以70%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)1 h，血漿內(nèi)皮素含量均明顯升高，而石幼琪等以中長(zhǎng)跑和游泳運(yùn)動(dòng)員作為受試者，70% VO2max跑臺(tái)恒定負(fù)荷運(yùn)動(dòng)30分鐘及功率自行車(chē)遞增負(fù)荷至力竭運(yùn)動(dòng)也未使受試者血漿ET-1明顯升高。推測(cè)這一現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制可能為長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)使ET-1生成對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的敏感性下降，即長(zhǎng)期訓(xùn)練后，同等負(fù)荷運(yùn)動(dòng)引起的ET-1生成減少，也可能為長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)降低了血管平滑肌上的ET-1受體對(duì)ET-1的敏感性［42］。無(wú)論何種機(jī)制，均提示受試者的運(yùn)動(dòng)背景對(duì)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有明顯影響。

（4）長(zhǎng)期力量訓(xùn)練可使安靜狀態(tài)下血液ET-1水平升高。Otsuki等以力量項(xiàng)目（鐵餅、舉重、標(biāo)槍?zhuān)┻\(yùn)動(dòng)員、耐力項(xiàng)目（中長(zhǎng)距離跑）運(yùn)動(dòng)員和普通青年人為研究對(duì)象進(jìn)行了case-control研究［40］，發(fā)現(xiàn)力量項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員血漿ET-1顯著高于普通青年和耐力運(yùn)動(dòng)員，普通青年血漿ET-1有高于耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員的趨勢(shì)；相應(yīng)地，耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員動(dòng)脈血管彈性顯著高于普通青年人，而普通青年人又顯著高于力量項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員。Cortez-Cooper等人的研究則發(fā)現(xiàn)13周（每周2～3次）的中等強(qiáng)度力量訓(xùn)練雖然能夠使中老年人的力量素質(zhì)和瘦體重均顯著增加，但對(duì)頸動(dòng)脈血管彈性及血液ET-1水平無(wú)影響［43］。這說(shuō)明長(zhǎng)期力量訓(xùn)練和長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練對(duì)人體血管內(nèi)皮ET-1生成的影響效果相反，力量訓(xùn)練可以引起血漿ET-1水平提高。由于ET-1有收縮血管及促進(jìn)血管平滑肌和心肌增生的作用，因此這一結(jié)果有助于解釋力量項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員多出現(xiàn)向心性心肌肥厚以及較高發(fā)運(yùn)動(dòng)性高血壓的現(xiàn)象［44］。

3 運(yùn)動(dòng)中ET-1與NO在血液重新分配調(diào)節(jié)中的協(xié)同作用

運(yùn)動(dòng)時(shí)血液重新分配具有重要的生理意義：一方面通過(guò)減少不參與運(yùn)動(dòng)器官的血流量，保證較多的血液流向運(yùn)動(dòng)肌肉，這樣，即使在不增加心輸出量的情況下，僅通過(guò)血液重新分配機(jī)制就為骨骼肌多提供3升/分鐘的血液。另一方面，在骨骼肌血管舒張的同時(shí)，非骨骼肌器官血管收縮，使總外周阻力不至于明顯下降，維持平均動(dòng)脈壓，這也促進(jìn)了肌肉血流量的增加。

為了探討ET-1在運(yùn)動(dòng)中調(diào)節(jié)血流分配的作用，Maeda等［45］觀察了ET-1在運(yùn)動(dòng)組織與非運(yùn)動(dòng)組織中的變化是否有差異。研究者讓男性運(yùn)動(dòng)員在功率自行車(chē)上以110%個(gè)體無(wú)氧閾強(qiáng)度單腿運(yùn)動(dòng)30分鐘，測(cè)定了運(yùn)動(dòng)前后兩腿股靜脈與股動(dòng)脈血漿ET-1濃度和去甲腎上腺素濃度，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后兩側(cè)股靜脈中去甲腎上腺素濃度相同，運(yùn)動(dòng)腿股靜脈血ET-1濃度及動(dòng)靜脈血ET-1濃度差較運(yùn)動(dòng)前無(wú)明顯變化，非運(yùn)動(dòng)腿股靜脈血中ET-1濃度及動(dòng)靜脈ET-1濃度差則較運(yùn)動(dòng)前明顯升高。這表明運(yùn)動(dòng)中運(yùn)動(dòng)腿和非運(yùn)動(dòng)腿的交感神經(jīng)活動(dòng)度相差不大，但非運(yùn)動(dòng)腿ET-1生成顯著增加，其效果為血管收縮，血液供應(yīng)減少，同時(shí)運(yùn)動(dòng)腿ET-1生成無(wú)明顯變化，因此血管無(wú)明顯收縮，在血液循環(huán)速度加快的情況下，血液供應(yīng)增加。在后來(lái)的研究中［46］，Maeda等還證明了大鼠運(yùn)動(dòng)中內(nèi)臟器官ET-1水平也明顯升高，造成腎、脾、胃、腸道等內(nèi)臟器官血流量明顯減少，運(yùn)動(dòng)前使用EDNRA阻滯劑TA-0201則能夠逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟血流量下降的現(xiàn)象，同時(shí)使運(yùn)動(dòng)肌肉血流量有所下降。

為了探討不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)ET-1生成及對(duì)血液重新分配的影響，Wray等人讓受試者分別進(jìn)行20、40、60%最大強(qiáng)度的下肢運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管向人體內(nèi)持續(xù)輸入ET-1受體阻斷劑，輸入劑量根據(jù)血流量動(dòng)態(tài)調(diào)整為恒定濃度（40pg·ml-1·min-1），觀察其對(duì)下肢血流量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下肢血流量分別變化了 -13 ± -3%、-7 ± -4%、2 ± -3%，證明非運(yùn)動(dòng)組織ET-1水平與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度存在正相關(guān)關(guān)系［47］，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度越大，非運(yùn)動(dòng)組織血管收縮越強(qiáng)，血流量越少，以保證運(yùn)動(dòng)組織血液供應(yīng)。

當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)中血液重新分配的過(guò)程并非僅僅由縮血管因子單獨(dú)調(diào)控，必須有舒血管因子的協(xié)同作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)，NO和前列腺素（prostaglandins，PG）在參與運(yùn)動(dòng)中心肌、肺、骨骼肌以及皮下血管的血流量增大過(guò)程中起了重要的調(diào)節(jié)作用：（1）首先，在運(yùn)動(dòng)中心肌NOS活性升高、NO生成增加，在舒張冠狀血管的同時(shí)還降低冠狀血管ET-1濃度［48］，并且這種抑制作用會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加而增強(qiáng)［49］，因此NO是維持運(yùn)動(dòng)中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、保障心肌供血的重要調(diào)節(jié)因子［50］；（2）其次，NO與PG在運(yùn)動(dòng)中促進(jìn)運(yùn)動(dòng)肌肉血流量增加，這種作用無(wú)需神經(jīng)或激素調(diào)節(jié)，可由局部物理及化學(xué)因素（如血流切應(yīng)力、局部pH值變化及乳酸等代謝產(chǎn)物濃度變化等）獨(dú)立完成調(diào)節(jié)［51，52］。雖然局部血管擴(kuò)張的調(diào)節(jié)還包括腺苷、內(nèi)皮源超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）、緩激肽等物質(zhì)參與，但它們（包括PG）絕大多數(shù)受到NO的調(diào)節(jié)和影響。一些研究發(fā)現(xiàn)使用NO拮抗劑或NOS抑制劑可直接降低運(yùn)動(dòng)能力［52，53］，表明NO在運(yùn)動(dòng)肌血管擴(kuò)張中起到了關(guān)鍵作用；（3）再次，運(yùn)動(dòng)中氣管、支氣管舒張及肺血流量增加是NO介導(dǎo)的［54，55］，甚至皮膚血管血流量增加，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)中散熱和體溫調(diào)節(jié)也是由NO介導(dǎo)的［56］。由此可見(jiàn)，NO也是運(yùn)動(dòng)中調(diào)節(jié)血液重新分布的一個(gè)重要因素。

以上研究結(jié)果表明，作為體內(nèi)最重要的兩種血管舒縮調(diào)節(jié)因子，ET-1與NO在安靜狀態(tài)下保持著動(dòng)態(tài)平衡，維持各器官和系統(tǒng)血液的正常供應(yīng)；運(yùn)動(dòng)后，ET-1與NO平衡被改變：（1）參與運(yùn)動(dòng)組織（運(yùn)動(dòng)肌、心肌、肺、真皮組織等）中的NO生成增加，ET-1水平不變或輕微增加，總效應(yīng)為血管擴(kuò)張，血流量增大；（2）不參與運(yùn)動(dòng)組織（非運(yùn)動(dòng)肌，腎、脾、胃、腸等內(nèi)臟組織）中的ET-1生成明顯增加，NO生成不變或輕微增加，總效應(yīng)是血管收縮，血流量減少。通過(guò)調(diào)節(jié)不同組織血管的舒張和收縮，使血液在不同組織中重新分配，建立新的血流動(dòng)力學(xué)平衡，以適應(yīng)運(yùn)動(dòng)的需要。

4 研究展望

綜上所述，ET-1在運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮著重要的生理調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)血液重新分布，促進(jìn)心肌和血管生長(zhǎng)等，應(yīng)對(duì)其在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中的作用開(kāi)展進(jìn)一步的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究。目前對(duì)于不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、不同運(yùn)動(dòng)方式、不同類(lèi)型人群以及高原缺氧環(huán)境下ET-1的生理功能、變化規(guī)律及調(diào)節(jié)機(jī)制研究已有很多，還有很多研究發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體的ET-1生成能力受到EDN1基因多態(tài)性的影響，某些基因型的個(gè)體，其原發(fā)性高血壓、冠心病、門(mén)靜脈高壓癥等的發(fā)病率明顯高于其他基因型［57，58］，但關(guān)于ET-1生成能力對(duì)運(yùn)動(dòng)員個(gè)體運(yùn)動(dòng)能力，以及訓(xùn)練的有效性等是否有不同的影響，研究報(bào)道還很少。通過(guò)基因多態(tài)性研究尋找優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員個(gè)體心血管調(diào)節(jié)功能差異產(chǎn)生的原因可能更有助于訓(xùn)練的個(gè)體化。例如血液ET-1水平增加過(guò)多是“高原反應(yīng)”及“高原病”發(fā)生的重要原因之一，對(duì)需要進(jìn)行高原訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員，如果發(fā)現(xiàn)其在高原訓(xùn)練期間血液ET-1變化規(guī)律，或ET-1基因多態(tài)性對(duì)其高原習(xí)服能力的影響，將有助于設(shè)計(jì)符合其遺傳特點(diǎn)的高原訓(xùn)練計(jì)劃。

從2001年起，Rankinen等每年都在《MEDICINE& SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE》雜志上發(fā)表1篇綜述，主標(biāo)題為《The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes》，將以往文獻(xiàn)研究中報(bào)道的與運(yùn)動(dòng)能力及人體健康相關(guān)的基因進(jìn)行總結(jié)，并綜述當(dāng)年相關(guān)領(lǐng)域最新的研究發(fā)現(xiàn)。從2001年發(fā)表的該系列綜述第1期［59］起，表達(dá)ET-1的EDN1基因便被列為與急性運(yùn)動(dòng)引起的血液動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)的基因之一，其“功能”一欄中描述是“與血壓的最大收縮壓相關(guān)”，但直到最近一期［60］，EDN1基因相關(guān)內(nèi)容一直無(wú)新變化，表明目前雖然對(duì)運(yùn)動(dòng)中血漿ET-1變化規(guī)律研究很多，但對(duì)EDN1基因與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)聯(lián)研究很少。近幾年，另外一個(gè)調(diào)節(jié)血管收縮的物質(zhì)—血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）成為一個(gè)全球性的研究熱點(diǎn)，許多研究認(rèn)為其基因第16內(nèi)含子上的一個(gè)I/D多態(tài)性與包括有氧運(yùn)動(dòng)能力在內(nèi)的多種運(yùn)動(dòng)能力有密切關(guān)聯(lián)性［61］。ET-1同樣是機(jī)體內(nèi)影響血管舒縮的最重要的調(diào)節(jié)因子之一，但目前對(duì)EDN1基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)聯(lián)研究以及影響ET-1功能發(fā)揮的ET-1受體的研究還不多，將來(lái)應(yīng)開(kāi)展相關(guān)研究，為揭示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心血管健康的機(jī)制，以及高原/低氧訓(xùn)練研究等提供重要的理論參考。

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