王晚連 王 煒 羅 亞

湖南省湘潭職業(yè)技術(shù)學院護理學院，湖南 湘潭 411100

酒精性肝病與免疫損傷的相關(guān)性探究

王晚連 王 煒 羅 亞

湖南省湘潭職業(yè)技術(shù)學院護理學院，湖南 湘潭 411100

酒精及其代謝產(chǎn)物可引起免疫調(diào)節(jié)異常，而繼發(fā)肝臟損傷致ALD。通過對免疫損傷致ALD發(fā)生的相關(guān)因素的分析探究，為ALD的免疫防治提供新思路和基礎(chǔ)理論。

酒精性肝病;免疫損傷;相關(guān)因素

長期過量飲酒引起酒精性肝病 (alcoholic liver disease，ALD)。在我國ALD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，酒精已成為繼病毒性肝炎后導致肝損害的第二大病因［1］。關(guān)于ALD的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，以往認為ALD的發(fā)生可能與酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性、細胞因子、氧化應激、細胞凋亡、遺傳多態(tài)性等多種因素有關(guān)。近年來，研究證實酒精及其代謝產(chǎn)物可在天然蛋白上誘導產(chǎn)生新抗原，這種新抗原可激發(fā)免疫反應而引起肝損傷致ALD。此機制已成為目前國內(nèi)外ALD研究的熱點。本文簡要闡述免疫損傷與ALD發(fā)生的相關(guān)因素。

1 ALD可致免疫力降低

免疫反應是當病原體或異物侵入人體后，激發(fā)人體內(nèi)的淋巴細胞產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫。ALD患者普遍存在體液免疫和細胞免疫的異常。如酗酒者的遲發(fā)性過敏反應受損害，體外促細胞分裂劑應答降低，循環(huán)T細胞減少，肝內(nèi)CD4+與CD8+T細胞減少，通過酒精透明小體表達的體外淋巴因子生成減少以及自發(fā)性細胞介導的細胞毒性作用增強等現(xiàn)象均已在體外獲得證明［2］。研究表明酒精可影響天然淋巴細胞轉(zhuǎn)化為成熟的效應細胞或改變免疫調(diào)節(jié)環(huán)路，細胞毒T細胞的降低引起的CD4/CD8的比例的改變可能在輔助T細胞調(diào)節(jié)免疫反應中發(fā)揮重要作用。Th2型細胞在ALD中占優(yōu)勢的現(xiàn)象，可解釋高丙種球蛋白血癥和細胞毒性T細胞反應降低。CD14在ALD的發(fā)病中也起著重要作用。

2 ADL相關(guān)自身抗體增加

ALD患者中可檢測到自身抗體，低滴度自身抗體是ALD的常見特征。87%的ALD患者至少有一種自身抗體，包括抗單鏈－DNA，抗淋巴細胞抗體和ANA等抗體。ALD患者ANA陽性發(fā)生率超過對照組的5倍，而SMA陽性率是正常的8倍。肝特異蛋白 (LSP)是一種大分子量與肝細胞漿膜有關(guān)的脂蛋白，它具有多種抗原特異性。其中一些表現(xiàn)為肝特異性，但另一些則表現(xiàn)為與其他器官共享，如腎臟等。大約28%ALD患者可檢測到LSP抗體，而且LSP抗體與肝門脈周圍碎屑樣壞死相關(guān)。采用免疫熒光技術(shù)可以分別在10%的酒精性脂肪肝，24%酒精性肝炎，30%活動性酒精性肝硬化，62%非活動性酒精性肝硬化的ALD患者中檢測出肝臟膜抗體IgG和IgA［2］。

3 免疫損傷致ALD的相關(guān)因素

3.1 ALD相關(guān)加和物

3.1.1 丙二?！胰┘雍臀铮貉芯勘砻鏖L期乙醇攝入可以誘導肝臟脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生另一種反應性乙醛即丙二酰乙醛 (MDA)［3］。MDA蛋白加和物在長時間乙醇攝入，服用過量鐵劑等促進脂質(zhì)過氧化因素存在的條件下可以被檢測到。MDA和乙醛能促進彼此對初始胺的反應，并導致新的不同的偶合產(chǎn)物的形成。乙醛和MDA的協(xié)同作用研究發(fā)現(xiàn)一種新的加和物，這種雜合加和物被稱做MAA加和物。MAA加和物可能代表了體內(nèi)乙醇代謝過程中肝臟形成加和物中的最重要的一族，這種加和物能夠在無佐劑條件下誘導抗體對加和物和載體的反應［2］。

3.1.2 羥基：羥基可通過肝微粒體內(nèi)乙醇氧化產(chǎn)生，并共價結(jié)合到微粒體蛋白上，細胞色素P450P2E1(CYP2E1)對羥基的形成起催化作用，調(diào)節(jié)CYP2E1表達也可影響體內(nèi)外羥基的產(chǎn)生，應用免疫印跡和免疫沉淀反應可驗證由人羥基抗體識別的微粒體蛋白之一是CYP2E1，能夠識別羥基－CYP2E1加和物的人類抗體能在暴露于酒精的肝細胞表面進行反應，誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，很顯然這種加和物可能在ALD的肝細胞損傷發(fā)揮重要作用。

3.1.3 乙醛蛋白加和物：乙醛可以與微粒體蛋白、大分子物質(zhì) (如膠原)、白蛋白、球蛋白和脂蛋白等共價結(jié)合，形成乙醛蛋白加和物 (APA)［4］，主要見于肝臟中央靜脈周圍，也是肝損傷最易發(fā)生的區(qū)域。其形成不但改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且造成了蛋白質(zhì)功能異常，如蛋白酶失活、DNA修復蛋白功能障礙、GSH耗竭、線粒體損傷、氧利用障礙和膠原蛋白合成增加。而且還作為抗原誘導免疫反應，產(chǎn)生相應抗體，引起肝細胞炎癥、壞死及纖維組織增生［5］。

3.2 細胞因子

3.2.1 白介素 研究表明IL－1、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12等在ALD的發(fā)病機制中起一定作用。急性酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者IL－1、IL－6水平上升明顯，慢性酒精攝入可誘導肝細胞產(chǎn)生IL－6和轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF－β)，酒精可以使IL－6和TGF－β升高2～4倍，認為IL－6的升高與酒精性肝炎的嚴重度和死亡率有關(guān)［6］。IL－12水平與酒精攝入正相關(guān)，對NK細胞和T細胞有直接作用，并可刺激細胞增生、誘導細胞毒、也可促進其它細胞因子(主要是IFN－γ)生成，引起Th1細胞反應。其機制可能與誘導免疫異常有關(guān)。IL－8是一種中性粒細胞趨化因子，在ALD發(fā)病中具有介導肝中性粒細胞浸潤和促進乙醇誘導的肝損傷作用。

3.2.2 腫瘤壞死因子 (TNF－α)TNF－α在肝臟主要由激活的KuPffer細胞產(chǎn)生，并作為一個關(guān)鍵因子參與各種肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展［7］。ALD動物模型中發(fā)現(xiàn)肝臟有TNF－α mRNA表達增加，并在細胞壞死和炎癥發(fā)生前開始表達。它可引起肝細胞和肝竇內(nèi)皮細胞凋亡;可以增加細胞間黏附分子的表達并參與以中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤;當用抗TNF－α抗體可以明顯減輕乙醇喂飼大鼠的肝臟炎癥和壞死病變，證實TNF－α在ALD發(fā)病機制中起重要作用。

4 ALD自身免疫反應

ALD自身免疫致病的可能機制是長期乙醇攝入后肝細胞能夠產(chǎn)生加和物，可促進肝細胞的功能損傷并破壞細胞。在肝細胞代謝過程中，細胞衰竭產(chǎn)生的蛋白可能被抗原提呈細胞如巨噬細胞，網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞，B淋巴細胞等吞噬，蛋白被吞噬后退變?yōu)樾〉亩嚯?，它們一部分被提呈到MHCⅡ類分子的細胞表面。研究表明在長期乙醇攝入之后肝內(nèi)皮細胞的捕獲受體功能下降，使這些物質(zhì)脫離肝臟，隨后被黏附，吞噬、降解進而表達MHCⅡ類分子，引起輔助性T細胞，細胞毒性T細胞和B細胞對這類加和物和/或載體蛋白致敏，隨著酒精的進一步攝入，肝外實質(zhì)細胞將繼續(xù)結(jié)合并降解這些變異的蛋白，引起細胞活化，黏附分子的上調(diào)，炎性細胞因子的釋放以及MHCⅡ類分子抗原表達。被釋放的細胞因子 (TNF－α，IL－1，IL－8等)將引起中性粒細胞、巨噬細胞、Th細胞及Tc細胞的浸潤，黏附分子限制于活化的 LECS表面并使血細胞浸出。此外，通過MHCⅡ類分子提呈的抗原還將誘導Th細胞釋放更多的細胞因子進而加重炎癥過程，炎癥細胞因子將活化Kupffer細胞和Ito(星狀)細胞并最終導致纖維化［4］。

酒精及其代謝產(chǎn)物與細胞蛋白加合物可改變免疫調(diào)節(jié)功能。ALD所致免疫調(diào)節(jié)機制長期紊亂可引起體液和細胞免疫的異常而繼發(fā)肝損傷。在人類和動物模型中，已有大量證據(jù)證明酒精的攝入改變了免疫反應性。但有些免疫異常在ALD的發(fā)病的確切機制尚需進一步研究證實。隨著該項研究工作的逐步深入，會將為ALD開辟一條免疫防治新途徑。

［1］ 莊輝．ALD的流行病學 ［J］．中華肝臟病學雜志，2003，11 (11)：698．

［2］盛傳倫，王少鑫．酒精性肝病與自身免疫［J］．國外醫(yī)學免疫學分冊，2003，26(6)，332．

［3］金武丕．大鼠酒精性肝病細胞凋亡與細胞色素P4502E1和氧化應激的關(guān)系［J］．中國危重病急救醫(yī)學，2007，19(7)：419．

［4］TUMA DJ，CASEY C A．Dangerous Byproducts of Alcohol BreakdownFocus on Adducts［J］．Alcohol Res Health，2003，27(4)：285．

［5］LIMSP，BATTA KB B．Calciphylaxis in a patient with alcoholi liverDisease in the Absence of Renal Failure［J］．Clin Ecp Dermatol，2003，28(1)：34．［6］Fjuimoto M．［J］．Alcohol Clin Exp REs，2000，24(4 suppl)：48－54．［7］Herbert MD．［J］．N Engl J Med，2000，343(20)：1467－1476．

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2011.02.19)

王晚連，男，本科，學士，副教授，藥理教研室主任，研究方向：醫(yī)學基礎(chǔ)理論與臨床。電話：13786238078，e－mail：wwl200591@163.com。