袁曉勇 劉曉政

藥物性肝炎112例臨床分析

袁曉勇 劉曉政

目的分析藥物性肝損傷的病因、臨床特點(diǎn)、診斷及預(yù)后，提高對藥物性肝炎的認(rèn)識。方法回顧性分析112例藥物性肝炎住院患者的資料，根據(jù)服用藥物史、臨床表現(xiàn)、肝功能及停藥后的治療效果作出綜合分析。結(jié)果引起藥物性肝炎的藥物種類繁多，以中草藥為最多，占(28.5%)，其次為抗結(jié)核藥(21.4%)，抗生素藥物(16.1%)解熱鎮(zhèn)痛類藥物(14.2%);臨床類型為肝細(xì)胞型多見占75.0%，膽汁瘀積型占13.4%，混合型占11.6%;主要臨床表現(xiàn)有納差、乏力、黃疸、惡心。結(jié)論引起藥物性肝炎的藥物種類繁多，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，預(yù)后較好。臨床用藥要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，監(jiān)測肝功能，減少藥物肝炎的的發(fā)生。

肝炎;藥物;誘因

由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害稱為藥物性肝病(Drug-indaced Liver disease，DILD)，該病在全球所有藥物不良反應(yīng)中的總發(fā)生率為3% ～9%［1］。近年來隨藥物種類的逐漸增加，藥物性肝炎也逐年增加，由于藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查又缺乏特異性，臨床工作中極易出現(xiàn)漏診和誤診。本文對112例藥物性肝炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高該病認(rèn)識，減少其發(fā)生?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2009年12月我院收治的112例藥物性肝炎患者，男性45例，女性67例，年齡18歲～76歲，平均年齡45.7±8.6歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①病前1～8周或1年內(nèi)有明確用藥史。②初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。③血常規(guī)檢查嗜酸性粒細(xì)胞＞6%。④有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁瘀積的病理和臨床表現(xiàn)。⑤排除其他原因所致的肝功能異?；螯S疸。部分原有乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物陽性、脂肪肝或血吸蟲性肝病患者在服藥前檢查肝功能正常。⑥停藥后臨床表現(xiàn)在數(shù)天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降＞75%。⑦偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。凡具備上述第1條，加上第2～7條中任何兩條者即考慮為藥物性肝炎［2］。

1.3 方法 采用回顧性研究方法，對入選患者住院資料:原發(fā)病、用藥史、臨床癥狀、體征、肝功能試驗(yàn)、病原學(xué)檢查、血常規(guī)、嗜酸細(xì)胞計數(shù)、治療與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)肝功能損傷的時間 本組患者用藥后發(fā)病時間最短5 d，最長3個月，其中101例(90%)在1～2個月發(fā)病。

2.2 臨床表現(xiàn) 其中有12例(10.7%)無臨床癥狀，因用藥期間監(jiān)測肝功能而發(fā)現(xiàn)肝功能異常。其余首發(fā)癥狀以納差、乏力最為常見，占所有病例(87.1%)，惡心、腹脹(25.7%)，合并發(fā)熱11占(9.8%)，合并皮膚損害7例(6.25%)。有62例出現(xiàn)不同程度的黃疸(55.3%)。

2.3 臨床分型 損傷類型按國際共識會議意見分類［3］:①肝細(xì)胞損傷型，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞2倍正常上限(ULN)或ALT/堿性磷酸酶(AKP)≥5。②膽汁瘀積型，AKP＞2 ULN，ALT/AKP≤2。③混合型，ALT和 AKP均 ＞2 ULN而且ALT/AKP介于2～5之間。①肝細(xì)胞型84例(75.0%)。②膽汁瘀積型15例(13.4%)。③混合型13例(11.6%)。

2.4 引起肝損害的藥物 在本組112例患者中，最常見的導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物為中草藥32例(28.5%)，其次為抗結(jié)核藥24例(21.4%)患者均為聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺;其次為抗生素16例(14.2%):主要磺胺類、、甲硝唑、氟康唑等;解熱鎮(zhèn)痛類藥物14例(12.5%);其他有抗腫瘤藥物8例(7.1%)抗甲狀腺藥物6例(5.3%):他巴唑、丙基硫氧嘧啶;抗精神病藥物3例(2.7%)、降脂藥物3例(2.7%)、抗風(fēng)濕結(jié)締組織藥4例(3.5%)保健品等2例(1.8%)。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 本組112例患者確診后均立即停藥，給予復(fù)方甘草酸苷針、多稀磷脂酰膽堿針、還原性谷胱甘肽針等保肝治療，8例重癥患者應(yīng)用血漿、白蛋白等綜合治療，其中有5例重癥患者給予人工肝支持治療，結(jié)果治愈108例(96.4%)，自動出院2例(1.7%)，死亡2例(1.7%)，死亡原因?yàn)楦嗡ソ卟l(fā)肝性腦病和肝腎綜合征。

3 討論

藥物性肝病或藥物性肝損(Drug-indaced Liver disease，DILD)臨床常見的肝臟疾病之一，在我國尚缺乏有關(guān)的流行病學(xué)資料。據(jù)報道藥藥物性肝病約占非病毒性肝病中的20% ～50%，占暴發(fā)性肝衰竭中的15% ～30%［4］。藥物性肝損分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致，直接毒性有一定規(guī)律，常可預(yù)測，毒性與劑量成正比，潛伏期較短，診斷較容易。大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測性，根據(jù)其發(fā)生機(jī)制又可分代謝特異體質(zhì)和過敏特異體質(zhì)兩類。本類藥物性肝損傷與劑量無關(guān)、不可預(yù)測、潛伏期不定，診斷困難［5］。

據(jù)報道能引起肝損傷的藥物達(dá)1000種以上，引起肝損傷的藥物比例國內(nèi)報道不一致，有以抗結(jié)核藥為多，也有以中草藥為多的報道［6］。在美國每年發(fā)生急性肝功能衰竭2000余例，其中50%有以上有藥物引起，而其中36%為非甾體類消炎藥引起［7］。本組資料顯示中草藥、抗結(jié)核藥物、抗生素及非甾體類藥物引起肝損傷的比例明顯高于其他藥物與國內(nèi)相關(guān)報道相一致，是引起肝損傷的主要藥物。筆者認(rèn)為主要有以下原因:①由于中醫(yī)在我國深受廣大基層人民群眾喜愛，中草藥應(yīng)用廣泛，且中草藥化學(xué)成分及機(jī)理不甚不明確，不可預(yù)測性肝損傷較多;②結(jié)核患者的增多，患者均為聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等，上述藥物肝毒性明確，也與與結(jié)核患者常存在年齡大、聯(lián)合用藥多、慢性病多等危險因素有關(guān);③抗生素、非甾體類藥物的濫用。

本組藥物性肝病中，其臨床表現(xiàn)其他原因肝臟疾病一樣以納差、乏力、惡心、嘔吐腹脹等為主無特異性，因此與各類急、慢性肝膽疾病的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。但其潛伏期和嚴(yán)重程度相差較大，且以女性居多高達(dá)59.8%。，說明女性患本病的可能性大，與女性對藥物的敏感性稍高于男性，及男性肝微粒體內(nèi)的藥酶活性略高于女性有關(guān)。本組患者中潛伏期5～90 d，多在10～60 d發(fā)病，有報道其長短既受所用藥物的特性影響，也受個體的特異質(zhì)影響;同一藥物在不同個體，其發(fā)生DILD的潛伏期是不一的。，可能與機(jī)體對藥物的代謝異常和過敏特異體質(zhì)有關(guān)。另外本組112例患者有8例重癥患者(7.1%)中，60歲以上的患者6例，2例合并基礎(chǔ)病多聯(lián)合用藥多，可能與老年人生理功能逐漸減退，機(jī)體對藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，微粒體酶系統(tǒng)活性降低、肝血流減少及合并基礎(chǔ)病多等有關(guān)。

DILD一旦診斷成立，停用可疑藥物并經(jīng)應(yīng)積極給予適當(dāng)?shù)谋８螌ΠY治療后，大多預(yù)后較好。

綜上所述，藥物性肝病的發(fā)生是多因素的，是醫(yī)源性疾病。隨著醫(yī)藥種類的增多，人口老齡化水平的提高及對健康的重視，用藥量隨著增多，其發(fā)病率必然增高。同時由于其癥狀缺乏特異性，診斷較為困難。因此臨床工作中要求廣大醫(yī)務(wù)工作者要合理用藥，嚴(yán)格用藥適應(yīng)證減少DILD發(fā)生;用藥過程中監(jiān)測肝功能預(yù)防DILD發(fā)生;對所有因肝功能異常而就診的患者均應(yīng)詢問最近3個月的用藥史，防止漏診。

［1］Kaplowitz N.Orug-induced liver disease implicationsfor drug development and regulation.Drug sa，2001，24(7):483-490．

［2］Kaplovitz N.Drug induced liver disorders implication for drug development and regulation.Drug Saf，2001，24:489-490．

［3］Larreu D.Epidemiology and individual susceptibility to ad-verse drug reactions affecting the liver.Semin Liver Dis，2002，22(2):145-156．

［4］楊惠，王修齊，白陽秋，等.藥物性肝損傷115例臨床分析.醫(yī)藥論壇雜志，2010，31(8):70-71．

［5］林三任．消化內(nèi)科學(xué)高級教程．北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:353．

［6］李平，謝同柄.132例藥物性肝損傷臨床分析.實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(1):48-49．

［7］林三任．消化內(nèi)科學(xué)高級教程．北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:353．

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