沈亞偉 郝建

維甲酸治療肺氣腫的研究進展

沈亞偉 郝建

維甲酸通過拮抗蛋白酶來治療肺氣腫是目前臨床上最有希望治療藥物。近年來的研究表明，各種因素致氣道、肺組織的損害導(dǎo)致慢性阻塞性肺氣腫形成，使得肺功能下降或障礙是不可逆損害，但應(yīng)用維甲酸治療可以改變肺氣腫恢復(fù)的可逆性。本文主要介紹維甲酸治療作用機制及其一些最新的研究進展，并重點探討了與其抑制肺氣腫形成的相互關(guān)系。

慢性阻塞性肺氣腫;全反式維甲酸;炎性細胞;炎性介質(zhì);細胞因子

目前臨床上治療COPD的方法有很多，但都只能是對癥治療，僅起到改善癥狀的作用，不能逆轉(zhuǎn)肺氣腫肺組織的病理改變。隨著對肺氣腫治療的深入研究，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸可以逆轉(zhuǎn)肺氣腫動物的病理改變，為治療人類肺氣腫提供了新的方法和思路。因此，本文就全反式維甲酸治療肺氣腫的研究進展綜述如下。

1 常規(guī)治療方法

包括內(nèi)科療法和外科療法。內(nèi)科療法多只能改善癥狀，減輕氣流受限，緩解氣喘癥狀，提高患者血氧含量。如氧療可以改善缺氧造成的胸悶和呼吸困難，減輕因慢性缺氧對重要的組織氣管造成的損害。支氣管舒張劑可以減輕平滑肌痙攣，擴張支氣管減慢疾病發(fā)展。必要時加用糖皮質(zhì)激素控制病情提高患者耐受。急性加重期時還須應(yīng)用抗生素類藥物治療感染，防止肺氣腫的進一步惡化。外科療法多用于終末期肺氣腫患者，切除部分過度膨脹肺組織，增加細小支氣管壁彈性回縮力，改善呼吸泵功能，恢復(fù)肺血流和換氣比值，減低右心室負荷。但其局限性在于對慢性缺氧呼吸功能衰竭的患者手術(shù)本身就有很大風險，且術(shù)后并不能組織剩余肺組織的病理進展。

2 全反式維甲酸(ATRA)治療肺氣腫

長期以來人們已經(jīng)知道ATRA有著廣泛的生物學作用，例如參與調(diào)節(jié)炎癥細胞、免疫細胞的激活，促進發(fā)育組織上皮細胞的增殖、分化等。臨床上通常用于治療皮膚病和血液系統(tǒng)腫瘤［1］。

1997年，Massaro GD和Massaro D首次報道ATRA不僅能促進發(fā)育期大鼠肺泡形成，還能促進成熟肺組織損傷后的修復(fù)過程.并可部分逆轉(zhuǎn)彈性蛋白誘導(dǎo)的肺氣腫［2］。他們對豬胰蛋白酶造成的肺氣腫大鼠模型應(yīng)用ATRA14 d后比較各cytokines處理組之間肺泡容積和肺泡數(shù)，發(fā)現(xiàn)未接受ATRA治療的肺氣腫大鼠的肺泡容積較正常對照組增加了18%，而肺泡數(shù)則減少了45%。接受ATRA治療的肺氣腫大鼠則與正常對照組數(shù)據(jù)接近。說明ATRA逆轉(zhuǎn)了由胰蛋白酶導(dǎo)致的肺氣腫肺組織的破壞，新的肺泡得到再生。由此引起學術(shù)界的普遍關(guān)注，掀起了對ATRA治療肺氣腫研究的熱潮。目前認為ATRA可調(diào)節(jié)肺形態(tài)發(fā)生相關(guān)基因的開放或關(guān)閉，在肺臟發(fā)育、細胞分化、基因表達等方面有重要調(diào)控作用?？墒狗螝饽[患者肺泡上皮重新修復(fù)和氣道重建，逐步恢復(fù)肺泡功能，因此為治療肺氣腫等嚴重肺部疾病提供了希望。

ATRA是維生素A(VitA)的一類活性最強的衍生物，它在人體細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化受到嚴格的代謝通路調(diào)控［3］。人從食物中攝取的視黃苷酸酯和β胡蘿卜素，在小腸中轉(zhuǎn)化為VitA，進入肝臟后恢復(fù)為視黃苷酸酯并儲存于肝臟中。經(jīng)肝臟代謝以視黃醇的形式釋放入血并被運送到含有視黃基結(jié)合蛋白的靶組織，視黃醇在這里以脂質(zhì)形式儲存。此后視黃醇在視黃醇脫氫酶氧化作用下轉(zhuǎn)化為尚未活化的終產(chǎn)物視黃醛，再通過乙醛脫氫酶氧化為活化的配位體ATRA。代謝過程中，視黃醛代謝物和ATRA維持視黃醛結(jié)合蛋白的形式，ATRA自我調(diào)控其局部濃度。

ATRA實際上是一種細胞核內(nèi)基因表達的調(diào)節(jié)因子，作用主要體現(xiàn)在一方面可以調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄活性，另一方面可以參與其他轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。而ATRA的生物學作用的發(fā)揮則有賴于ATRA與其受體的特異性結(jié)合，進而結(jié)合相應(yīng)的DNA區(qū)域調(diào)節(jié)臨近的靶基因的表達。這些特異性受體存在于靶細胞核內(nèi)，一般稱之為維甲酸受體。受體根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)和結(jié)合配體的特異性分為兩類，ATRA A受體(RARs)和ATRA X受體(RXRs)。RARs與ATRA及9-順式維甲酸結(jié)合，RXRs只能與9-順式維甲酸結(jié)合。RARs和RXRs都包括三個亞型αβγ，他們是配位活性轉(zhuǎn)錄因子?；蚍治鲆炎C實RAR-α存在于所有細胞，表達微量，主要負責影響大鼠肺泡形成的前50 d以內(nèi)，維持肺泡正常體積，數(shù)量及表面積［4］;RAR-β是出生后早期肺泡形成的內(nèi)源性抑制物，在胚胎期可能有抑制肺泡過度分化的作用;RAR-γ是出生28 d后肺泡形成所必須的，與配體結(jié)合后減小肺泡壁厚度，減少肺泡的破壞。研究表明RAR-γ可能是RXR-α的異構(gòu)體，是RA誘導(dǎo)肺泡形成的關(guān)鍵受體。ATRA與相應(yīng)受體結(jié)合后，再與核內(nèi)DNA的具體序列(通常稱之為激素應(yīng)答元件，視黃酸反應(yīng)元件RARE是其中的典型代表)相互作用，便可以調(diào)節(jié)靶細胞分化和基質(zhì)的代謝。故ATRA與核內(nèi)DNA的直接接觸是他們發(fā)揮生物活性的分子基礎(chǔ).研究證明肺組織內(nèi)存在ATRA受體，在肺泡上皮細胞和成纖維細胞中都有此類受體表達。這就為ATRA促進和修復(fù)肺泡，治療肺氣腫提供了有力的理論依據(jù)。

實踐方面，目前多項試驗已證實ATRA可逆轉(zhuǎn)肺氣腫大鼠模型的肺部病理改變，促進肺組織分化形成。其機制可能有以下幾方面:

2.1 ATRA與肺臟發(fā)育 肺臟發(fā)育過程中肺泡隔的形成和肺泡上皮的完整發(fā)育是兩個關(guān)鍵條件，沒有肺泡隔的形成，肺臟就無法形成有效肺泡，導(dǎo)致肺泡增大而肺泡的數(shù)目明顯減少，形成肺大泡，肺內(nèi)表面積的急劇減少，通氣/血流比值大幅下降，從而出現(xiàn)肺氣腫樣改變;沒有完整的肺泡上皮細胞，就不能實現(xiàn)肺臟正常的換氣功能。ATRA對肺泡隔和肺泡上皮的形成都有促進作用。研究發(fā)現(xiàn)在肺泡周圍的間質(zhì)細胞內(nèi)含有豐富的ATRA顆粒，其含量隨著肺泡隔的形成數(shù)量正相關(guān)。在給予幼年大鼠無VitA飲食飼養(yǎng)，大鼠肺泡隔的形成明顯減少;而給予大鼠ATRA飲食飼養(yǎng)則可以增加肺泡的形成。相關(guān)流行病學調(diào)查提示支氣管肺發(fā)育不良的極低出生體重患兒體內(nèi)大都存在VitA的缺乏，且缺乏程度與病變嚴重程度密切相關(guān)。對他們肌內(nèi)注射VitA可使這些患兒的發(fā)病率降低40%。推測外源性的ATRA可以上調(diào)肺泡隔成纖維細胞中彈性蛋白的表達。ATRA可以促進上皮細胞生成［5］。給予受損的皮膚ATRA可以促進上皮再生，創(chuàng)面膠原合成速度加快以及血管生成。ATRA對肺臟也有類似作用，促進受損肺泡上皮修復(fù)，加速肺泡形成。據(jù)報道，對高氧環(huán)境下造成肺損傷的大鼠應(yīng)用ATRA可增加大鼠的新生肺泡數(shù)量，并且在脫離高氧環(huán)境后繼續(xù)應(yīng)用ATRA幾周后其肺泡化進程還可明顯加速［6］。Massaro GD和Massaro D對地塞米松處理過后的剛出生大鼠(已知地塞米松通過抑制細胞分裂減少肺泡的細胞的增殖并使肺泡壁變薄而更容易破壞從而阻礙正常的肺泡發(fā)育)應(yīng)用ATRA后可以逆轉(zhuǎn)地塞米松的抑制作用，促進肺泡形成。推測適當劑量的ATRA可能是通過刺激細胞外信號通路ERK1活化誘導(dǎo)細胞增殖，從而促進肺泡的形成［7］。另外ATRA在早期肺臟發(fā)育過程中調(diào)節(jié)眾多細胞生長因子的表達也是重要原因。

2.2 ATRA與蛋白酶/抗蛋白酶 目前認為蛋白酶/抗蛋白酶失衡是肺氣腫發(fā)生的主要機制。蛋白酶包括嗜中性蛋白酶、組織蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶(MMPs);抗蛋白酶包括抗胰蛋白酶-α1，金屬蛋白酶組織抑制物等(TIMPs)。實驗表明 ATRA主要通過下調(diào) MMPs，上調(diào)TIMPs，減少蛋白酶的破壞作用，減少細胞外基質(zhì)膠原沉積，阻礙異常膠原重塑，提高組織抗蛋白酶分解能力，從而起到保護肺組織作用。MMP-1、2、9、12具有彈性纖維降解活性，大量存在于轉(zhuǎn)基因和基因敲除鼠、肺氣腫患者支氣管肺泡灌洗液中，提示與肺氣腫的形成和病情進展密切相關(guān)，直接參與肺泡間隔彈性纖維的破壞直接相關(guān)［8］。其中MMP-9活性可以作為判定肺氣腫發(fā)展的一個有用指標，TIMP-1則是拮抗MMP-9的組織抑制物。Jenny等［9］將ATRA臨床用于肺氣腫患者12周后，發(fā)現(xiàn)較對照組血液中MMP-9明顯降低，TIMP-1含量顯著增加，MMP-9/TIMP-1比例接近于正常人。Frankenberger等［10］發(fā)現(xiàn)ATRA可以下調(diào)人類支氣管肺泡灌洗液中MMP-9水平，上調(diào)TIMP-1水平，平衡MMP-9/TIMP-1的表達。我國學者安立等［11］也發(fā)現(xiàn)在對煙熏造成的肺氣腫大鼠應(yīng)用ATRA后可降低MMP-2、MMP-9的表達，使肺臟基質(zhì)降解減少。王舒［12］等在胚肺成纖維三維立體培養(yǎng)過程中加入細胞因子誘導(dǎo)MMPs表達，同時加入ATRA發(fā)現(xiàn)抑制了MMP-1的表達及MMP-3和MMP-9的活化，并且削弱了中性粒細胞彈性蛋白酶對TIMP-1、2的清除作用，進而抑制了膠原的降解，保護了肺組織。MMP-12在肺組織多種細胞內(nèi)均有微量表達，是破壞細胞外基質(zhì)的重要因素之一。TIMP-2則是與之相對應(yīng)的拮抗物質(zhì)，可隨著MMP-12的上調(diào)而上調(diào)，以平衡蛋白的分解過程。ATRA可以上調(diào)TIMP-2，特異性拮抗MMP-12蛋白分解作用，減輕肺臟破壞［13］。眾多國內(nèi)外研究都表明ATRA可以有效的協(xié)調(diào)MMPs/TIMPs平衡，保護肺臟避免被蛋白酶降解。

2.3 ATRA與炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)過程復(fù)雜，涉及多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子的參與。當某種有害因素導(dǎo)致肺組織中的炎癥細胞活化和聚集時，一方面釋放破壞肺組織的炎癥介質(zhì)、細胞因子增多，使細胞外基質(zhì)降解過度，肺泡和氣道受損;另一方面又可釋放細胞因子啟動局部組織修復(fù)，若修復(fù)異常則可引起纖維組織的增生和無效氣道的重建。參與肺組織分解破壞的炎癥因素包括淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、白介素、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β。ATRA對炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子都有不同程度的調(diào)控作用，從而減輕肺組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

ATRA在分子水平調(diào)節(jié)T細胞的分化。實時PCR分析表明，ATRA刺激后的細胞表達Th1相關(guān)基因T-bet下降，而Th2相關(guān)基因如GATA-3、c-MAF和STAT6 mRNA表達呈時間依賴性升高。說明ATRA可以抑制人類T細胞和外周血單核細胞中的Thl反應(yīng)，增強Th2應(yīng)答。Dawson［14］等利用抗CD3抗體標記的外周血單核細胞培養(yǎng)，培養(yǎng)液中加入不同濃度的ATRA，發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-5及IL-13 mRNA表達能力提高，蛋白合成增加;γ干擾素、IL-2、IL-12和腫瘤壞死因子α水平減低，所有效應(yīng)呈劑量依賴性變化。

TGF-β存在于所有組織中，尤其在骨、肺、腎及胎盤組織中含量豐富，可以抑制肺泡上皮細胞、內(nèi)皮細胞增殖，有報道認為TGF-β1對肺泡Ⅱ型上皮AECⅡ的增生修復(fù)有明顯的抑制作用。相關(guān)實驗結(jié)果也證實了高氧暴露14天時大鼠肺組織明顯纖維化同時，TGF-β1 mRNA及蛋白表達明顯增加，提示TGF-β1與高氧肺纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。單核細胞趨化蛋白l(MCP-1)特異性趨化單核細胞，對T淋巴細胞、嗜堿粒細胞，自然殺傷細胞亦有作用。在用香煙誘導(dǎo)發(fā)生肺氣腫的模型鼠氣管內(nèi)滴注MCP-1可誘導(dǎo)巨噬細胞在肺內(nèi)聚集，并進一步加強了肺氣腫的病理改變［15］。辛建保［16］等對煙霧暴露造模后的肺氣腫大鼠給ATRA20 mg/kg每日灌胃30 d后，發(fā)現(xiàn)肺組織MCP-1和TGF-β較單純煙霧暴露組明顯降低。提示ATRA可以降低上述兩種細胞因子在肺內(nèi)的表達。

TNF-α是單核巨噬細胞在內(nèi)毒素(LPS)、炎癥介質(zhì)、IL-1等細胞因子作用下生成的一種多肽，以自分泌的方式促進自身的合成，其生成受轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后機制的嚴密調(diào)控［17］。TNF-α對肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展有促進作用，可以促進炎癥反應(yīng)、血管生成和組織纖維化。如趨化白細胞，導(dǎo)致白細胞外滲，并向炎癥部位遷移，啟動炎癥反應(yīng)的發(fā)生;刺激內(nèi)皮細胞表達血管細胞黏附因子(VCAM-1)，促進上皮細胞IL21、IL28等受體的表達;誘導(dǎo)氣道上皮細胞和中性粒細胞生成IL28，增強中性粒細胞在細胞外的蛋白分解作用;還可直接作用于氣道上皮，誘導(dǎo)氣道黏液細胞化生和高分泌，阻礙了纖毛上皮的廓清運動。TNF-α還可刺激巨噬細胞合成并釋放MMPs［18］。ATRA則可以降低組織中 TNF-α的表達，減輕組織炎癥反應(yīng)和破壞。

另外陳明［19］等發(fā)現(xiàn)ATRA可以降低肺氣腫患者外周血中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白NGAL含量，上調(diào)TIMP-1的表達，NGAL是一種具有保護、調(diào)節(jié)MMP-9的活性細胞因子，參與免疫炎癥反應(yīng)。

2.4 ATRA與抗氧化 由于炎癥、理化因素引起的細胞內(nèi)氧自由基增加，將對細胞造成損傷甚至凋亡。ATRA是公認的抗氧化劑，它本身就可以促進氧自由基清除酶超氧化物歧化酶(SOD)的生成，清除細胞內(nèi)部分氧自由基，從而降低機體氧化應(yīng)激水平，減少細胞凋亡。

ATRA還可以通過阻斷細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑保護肺組織免遭破壞。氧自由基是誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(MAPKsmitogen-activated protein kinases)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷酸化的重要因素。而磷酸化的MAPKs是細胞增殖、分化、凋亡等信息傳遞途徑的交匯點和共同通路，在介導(dǎo)氧化應(yīng)激過程中扮演重要角色［20］，可以誘導(dǎo)細胞程序性死亡，破壞肺泡。Palm LA［21］等研究表明，ATRA 能上調(diào) MAPKs磷酸酶-1、-2 表達，抑制磷酸化，從而阻礙MAPKs活化。李文斌［22］等發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激條件下，早產(chǎn)大鼠MAPKs磷酸化水平明顯增高，同時肺細胞凋亡增加、增殖受抑，ATRA治療后明顯下調(diào)高氧暴露后MAPKs磷酸化表達，同時肺泡細胞凋亡減少、增殖增加。提示MAPKs通路在介導(dǎo)高氧誘導(dǎo)的肺細胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，而ATRA則阻礙了MAPKs通路，起到抗氧化損傷作用，保護了肺泡細胞。Ozer［23］等也發(fā)現(xiàn)，高氧條件下致新生大鼠肺損傷后給予外源性ATRA可改善肺泡結(jié)構(gòu)、降低肺纖維化程度。

目前的研究也遇到一些問題尚難以解答，例如ATRA可能對某些物種并沒有治療效果，Edgar［24］等報道在對48只成年肺氣腫模型大鼠應(yīng)用ATRA(12.5ug)腹腔注射后，各組間未發(fā)現(xiàn)蛋白酶的表達有變化，肺泡大小也沒有顯著差異，未能逆轉(zhuǎn)肺氣腫。這個實驗與Massro的實驗唯一不同之處在于老鼠的種系不同。提示ATRA的在治療作用存在物種選擇性，可能與不同物種肺組織內(nèi)ATRA受體種類和含量不同有關(guān)。但也有部分報道指出并非是物種決定作用而是給藥劑量決定作用。Sian V.Stinchcombe和Malcolm Maden對兩個種系的ICR和NIHS大鼠先用地塞米松處理造成肺氣腫樣改變，接著對兩組大鼠給予相同劑量2 mg/kgATRA治療，發(fā)現(xiàn)NIHS大鼠肺泡再生，而ICR大鼠并沒有任何反應(yīng)。緊接著對ICR大鼠加大劑量到10 mg/kgATRA治療發(fā)現(xiàn)肺泡再生。提示ATRA的治療劑量還有待進一步的研究。另有實驗表明RAR-γ基因缺乏大鼠不能形成正常的肺泡結(jié)構(gòu)，而RAR-β基因缺乏的大鼠則仍舊能形成大量肺泡結(jié)構(gòu)［25］。表明ATRA受體在ATRA治療過程中發(fā)揮了重要作用，但具體機制還不明了。此外Roth MD［26］等對5所大學附院148例肺氣腫患者應(yīng)用低劑量1 mg/kg/d和高劑量2 mg/kg/dATRA六個月。并未觀察到患者肺氣腫癥狀有明顯的改善，只是在肺彌散量、CT密度值等發(fā)現(xiàn)有劑量和時間相關(guān)性。說明即使ATRA能夠促進肺泡再生，逆轉(zhuǎn)肺氣腫，但是否能夠促進肺功能的提高，改善患者癥狀仍有待進一步的證實。

綜上所述，有關(guān)ATRA在治療肺氣腫，逆轉(zhuǎn)病理變化方面的研究尚處在摸索階段，但仍舊顯示了誘人的前景，為最終攻克肺氣腫提供了希望。

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That retinoic acid is treated emphysema by antiprotease，which ismost promising clinical treatment of emphysema's drugs.Recent research shows that the various factors that cause the airway，lung tissue damage cause chronic obstructive pulmonary emphysema formation，which causes lung function decline or obstacle is irreversible damage，but the application of retinoid acid treatment can change emphysema reversibility of treatment.This papermainly introduces retinoic acid treatmentmechanism and some latest research progress，and probes into its suppression of relationship formed emphysema．

COPD;RA;Inflammatory cells;Inflammatory mediators;

310007安徽醫(yī)科大學杭州解放軍臨床學院/杭州128醫(yī)院心肺康復(fù)中心

郝建 E-mail:jianhao105@163.com