張 勇，魏倩萍

(重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400016)

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。由于糖尿病神經(jīng)病變受累的部位不同，其臨床表現(xiàn)也是多種多樣，其中以累及周圍神經(jīng)較常見，因此糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就越來越被人們所重視。國(guó)外不同人群調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患者中糖尿病神經(jīng)病變的患病率高達(dá)42% －90%，甚至有報(bào)道為100%;近年來我國(guó)統(tǒng)計(jì)資料顯示糖尿病患者中神經(jīng)病變的患病率達(dá)15%－54%，且隨著病程的延長(zhǎng)而增多，尤其是病程在25年以上的患者半數(shù)以上并發(fā)神經(jīng)病變［1］。但是DPN治療卻是臨床難點(diǎn)，這是因?yàn)镈PN的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，治療效果差異很大。

1 DPN的發(fā)病機(jī)制

1.1 高血糖機(jī)制

高血糖的毒性作用促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，而且高血糖在眾多發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用。早期嚴(yán)格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關(guān)鍵。美國(guó)實(shí)施的糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)以及英國(guó)前瞻性糖尿病研究報(bào)告(UKPDS)均證實(shí)，良好的血糖控制可以減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，并防止其進(jìn)一步發(fā)展［2，3］。

1.2 脂代謝失常與維生素缺乏

糖尿病狀態(tài)下，亞油酸－6脫飽和缺陷而致γ－亞麻酸減少，進(jìn)而花生四烯酸減少，由后者產(chǎn)生的前列腺素和前列環(huán)素下降，導(dǎo)致缺血、缺氧性神經(jīng)損害;同時(shí)多不飽和脂肪酸的不足還造成生物膜的磷脂和與信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的磷脂酰肌醇合成減少，導(dǎo)致第二信使IP3和DG下降，從而出現(xiàn)代謝性神經(jīng)病變。另外糖尿病人限制飲食，常常會(huì)有維生素?cái)z入減少，使?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)的維生素(尤其B族)缺乏，在某種程度上誘發(fā)神經(jīng)病變的產(chǎn)生。

1.3 血供障礙

微血管病變所指的神經(jīng)缺血、缺氧是糖尿病神經(jīng)病變的一個(gè)重要因素。外周神經(jīng)有豐富的血液供應(yīng)，血管穿過神經(jīng)束膜到達(dá)神經(jīng)內(nèi)膜的縱向毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。糖尿病周圍神經(jīng)病變時(shí)，滋養(yǎng)神經(jīng)的毛細(xì)血管基底膜增厚、玻璃樣變及周圍組織缺氧等微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變，從而使神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)發(fā)生障礙，神經(jīng)缺血、缺氧進(jìn)而引起退行性病變。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用近年來也引起了人們的關(guān)注?；钚匝?ROS)產(chǎn)生增加及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致Na，K+－ATP酶活性降低，可阻滯神經(jīng)節(jié)去極化，因而減慢了神經(jīng)傳導(dǎo)速度;氧化應(yīng)激還會(huì)減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力［4］。

1.5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種蛋白質(zhì)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素 (包括 NT－3、NT －4、NT－5等)、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)以及源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)等等，它們似乎可促進(jìn)神經(jīng)受損后的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)纖維的再生。重組人NGF(rhNGF)治療糖尿病周圍神經(jīng)病的第三階段臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，結(jié)果令人鼓舞［5］。

1.6 免疫機(jī)制

對(duì)154名糖尿病周圍神經(jīng)病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)12%抗-GM1-神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性，與遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病(DSPN)有關(guān)。抗磷脂抗體(anti-PLAs)在這群人的88%中出現(xiàn)，而僅出現(xiàn)在32%無明顯神經(jīng)并發(fā)癥的糖尿病人和2%普通人群［6］。

2 血供障礙對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的損傷機(jī)制

在上述發(fā)病機(jī)制中，糖尿病患者外周神經(jīng)的血供障礙，表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)、功能異常及血液流變學(xué)的異常，導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性以及Schwann細(xì)胞增生，這是導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧、功能障礙的重要機(jī)制。近年來隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，對(duì)血供障礙的損傷機(jī)制有了進(jìn)一步的了解。

2.1 血管結(jié)構(gòu)的異常

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者的神經(jīng)膜微血管結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為管壁增厚、透明樣變性、毛細(xì)血管內(nèi)徑變細(xì)甚至阻塞。

2.1.1 組織學(xué)可見糖尿病患者神經(jīng)內(nèi)膜中存在內(nèi)皮細(xì)胞面積增多和毛細(xì)血管管腔狹窄。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)最初被認(rèn)為是于血管通透性相關(guān)的因子，目前發(fā)現(xiàn)它在血管形成方面具有重要作用，糖尿病神經(jīng)病變中可能存在VEGF的應(yīng)答缺陷。實(shí)驗(yàn)表明，鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)血流減少，活體基因轉(zhuǎn)染VEGF恢復(fù)血供可以改善神經(jīng)細(xì)胞功能［7］。在同樣的動(dòng)物模型研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變有蛋白激酶C(PKC)的激活，應(yīng)用抑制劑可以阻斷糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)血流損害［8，9］，抑制 PKC－β后氧化應(yīng)激將減少，使血流和神經(jīng)傳導(dǎo)障礙正?；?/p>

2.1.2 糖尿病患者的血管腔內(nèi)由于晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glyclation end－products，AGEs)形成了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，捕獲游離蛋白質(zhì)，使之血管壁沉積并作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，引起血管壁增厚;與此同時(shí)，AGEs還抑制正常的細(xì)胞外基質(zhì)中內(nèi)皮細(xì)胞粘聯(lián)蛋白(如透明連接蛋白)的粘聯(lián)和伸展，使內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合力下降，導(dǎo)致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點(diǎn)，也是導(dǎo)致血供障礙的主要原因。

2.1.3 糖尿病患者的晚期糖基化終產(chǎn)物AGEs可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過刺激VEGF的產(chǎn)生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫。AGE的蓄積還可以引起巨噬細(xì)胞趨化聚集，發(fā)生吞噬反應(yīng)，刺激血管壁低密度脂蛋白增多，平滑肌增生和動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 血管功能的異常

一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)是主要的血管舒張因子，內(nèi)皮素ET－1則是主要的縮血管活性因子。擴(kuò)血管因子與縮血管因子的比例下降，使血管擴(kuò)張功能降低，局部血流灌注不足，造成神經(jīng)組織的組織或功能損傷。

2.2.1 NO作為內(nèi)皮源性血管舒張因子，由內(nèi)皮產(chǎn)生后，彌散至血管平滑肌細(xì)胞，通過cGMP途徑使血管平滑肌松弛，血管舒張。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果證實(shí)，內(nèi)皮源性NO的減少對(duì)神經(jīng)內(nèi)血流供應(yīng)有顯著影響，說明NO在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的血管機(jī)制中占重要地位。使NO表達(dá)降低的機(jī)制尚不明確，有報(bào)道認(rèn)為是通過內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合成酶(eNOS)表達(dá)［10］，也有研究表明 eNOS的 mRNA和蛋白表達(dá)增加后過氧化物產(chǎn)物增加，從而使NO降解［11，12］。此外 NO除了具有調(diào)節(jié)血流功能，還可以作為其他途徑的信號(hào)分子。例如，VEGF的表達(dá)依賴于NO的產(chǎn)生［13］;在系膜細(xì)胞，NO抑制葡萄糖介導(dǎo)的纖粘連蛋白和膠原的表達(dá)［14，15］。

2.2.2 前列環(huán)素PGI的主要作用是抑制血小板聚集，并能拮抗TXA，使血管擴(kuò)張。而高葡萄糖濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，酪氨酸硝基化可以降低前列環(huán)素合成酶的活性［16，17］，在糖尿病兔研究中，血管內(nèi)皮依賴性血管舒張因子降低可能就是因?yàn)榍傲兴貥游镔|(zhì)表達(dá)的改變而引起的［18］。

2.2.3 縮血管活性因子的作用也是導(dǎo)致血管功能異常的重要因素。比如內(nèi)皮素ET－1，就是目前所指的最強(qiáng)的血管收縮因子。ET－1除了調(diào)節(jié)血管收縮還可以促進(jìn)纖維化。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中高濃度葡萄糖激活PKC－β和δ，增加ET－1的表達(dá)［19］。

2.2.4 此外亞麻酸經(jīng)過去飽和作用(通過δ－6－去飽和酶)后生成γ－亞麻酸。按照此順序，它延伸后成為二聚－γ－亞麻酸，再依次經(jīng)過去飽和作用(通過δ－5－去飽和酶)后生成花生四烯酸，最后生成多不飽和脂肪酸。而糖尿病神經(jīng)病變時(shí)去飽和作用步驟有缺陷，γ－亞麻酸代謝障礙，進(jìn)而引起花生四烯酸及前列環(huán)素PGI2的減少，導(dǎo)致缺血、缺氧性神經(jīng)損害。Keen等人［20］報(bào)道了一個(gè)有7個(gè)中心的雙盲、安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果，這個(gè)研究共入組111名有輕度糖尿病神經(jīng)病變的患者，他們接受γ－亞麻酸480mg/d治療或者安慰劑治療1年時(shí)間。指標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、定量感覺神經(jīng)測(cè)試、臨床癥狀得分和一個(gè)總體得分?？偣苍u(píng)估了16個(gè)參數(shù)，有13個(gè)參數(shù)變化是有利的，并且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 血液流變學(xué)的異常

血液流變學(xué)異常多項(xiàng)研究已證實(shí)糖尿病人有血液流變學(xué)異常。在糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)內(nèi)膜血管中可見纖維素的沉積和血小板的聚集。糖尿病人紅細(xì)胞可塑性比正常人差，加上血小板功能異常，血漿粘滯度增高，促進(jìn)紅細(xì)胞的聚集粘連，使其在毛細(xì)血管中流動(dòng)變慢，因而特別容易引起毛細(xì)血管阻塞。上述種種異常均可損傷神經(jīng)血流，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺氧。

2.3.1 糖尿病時(shí)纖維蛋白原(FB)水平升高［21］導(dǎo)致血小板活性增加，血液粘稠度增高。關(guān)于糖代謝異常和糖尿病患者血漿FB升高的原因可能有:血液中纖溶活性的調(diào)節(jié)主要取決于內(nèi)皮細(xì)胞分泌tPA/PAI1的相對(duì)比例，血小板α顆粒中富含纖溶酶原激活物1，而且全血3/4儲(chǔ)存于血小板中，抑制纖溶酶原激活劑的活性，使血漿中纖維蛋白降解減慢，導(dǎo)致糖尿病患者血漿中纖維蛋白濃度增高［22］，此外，糖尿病患者中脂蛋白(a)常增高，后者與纖維蛋白溶解酶有相似的同源性，能與之競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合纖維蛋白和FB，從而抑制纖溶酶的活性，F(xiàn)B蛋白增高［23］。

2.3.2 目前多認(rèn)為由糖尿病狀態(tài)下微血管受損及血流動(dòng)力學(xué)異常，可以造成血小板黏附、聚集、活化，釋放血小板生長(zhǎng)因子、TXA2、5-HT，抑制PGI的生成。臨床試驗(yàn)表明:西洛他唑能夠通過升高血小板內(nèi)cAMP濃度，起到擴(kuò)張血管的作用，此外它還能夠抑制血小板聚集及TXA2防止血栓形成，同時(shí)還能夠增強(qiáng)內(nèi)源性血栓形成抑制劑 PGI的功能從而改善微循環(huán)以期修復(fù)受損的神經(jīng)［24，25］。

2.3.3 紅細(xì)胞變形性是調(diào)節(jié)血液粘度的重要因素，是微循環(huán)有效灌注的保證。如果紅細(xì)胞變形性降低，則微循環(huán)阻力增加，嚴(yán)重時(shí)可使毛細(xì)血管阻塞，血液有效灌注量不足，從而引起缺血、缺氧、血栓形成等一系列的病理過程。張素華等［26］用核孔濾過法觀察到81例2型糖尿病患者的紅細(xì)胞濾過指數(shù)高于正常對(duì)照組，p＜0.01，濾過指數(shù)越高表明紅細(xì)胞變形性越差，而且紅細(xì)胞濾過指數(shù)同糖尿病組的空腹血糖水平(9.61±4.6)mmol/L呈正相關(guān)，p＜0.05。紅細(xì)胞細(xì)胞膜的變形能力下降，導(dǎo)致脆性增加并趨于發(fā)生聚集反應(yīng)。同時(shí)脂代謝紊亂也會(huì)引起紅細(xì)胞膜脂類結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜流動(dòng)性下降，紅細(xì)胞變形性降低。

綜上所述，我們認(rèn)為糖尿病患者外周神經(jīng)的血供障礙，導(dǎo)致了神經(jīng)組織缺血缺氧、功能障礙，是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病重要機(jī)制，進(jìn)一步去研究如何阻斷血供障礙致病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能會(huì)是今后研究防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要方向。

［1］ 謝 云，王家馳.糖尿病顱神經(jīng)病變［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2004，24(2):93

［2］ Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long－term complications in insulin－dependent diabetesmellitus［J］.N Engl JMed，1993，329(14):977 － 986

［3］ U K Prospective Diabetes Study Group.Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin cornpared with conventional treatment and risk of complications in patientswith type2 diabetes［J］.Lancet，l998，352(9l31):837 －853

［4］ 舒 毅，鐘歷勇.氧化應(yīng)激與糖尿病［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2005，24(1):64 －67

［5］ 劉 欣，康德首.糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制研究的若干進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)－神經(jīng)病學(xué)圣經(jīng)科學(xué)分冊(cè)，2001，28(3):17－26

［6］ Vinik AL，Leiehter SB，Pittenger GI，et a1.Phosphclipid and glucomic acid － decarboxylase arrobodies in diabetic neuropathy［J］.Diabetes Care，1995，(18):l225 －1232

［7］ Schratzberger P，Walter DH，Rittig K，et al.Reversal of experimental diabetic neuropathy by VEGF gene transfer［J］.JClin Invest，2001，(107):1083 －1092

［8］ Nakamura J，Kato K，Hamada Y，et al.A protein kinase C －beta－selective inhibitor ameliorates neural dysfunction in streptozotocin － induced diabetic rats［J］.diabetes，1999，(48):2090 －2095

［9］ 陳玉華，毛淑芳，嚴(yán)宗遜，等.尼莫地平治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，15(1):47 －48

［10］ Ding Y，Vaziri，ND，Coulson R，etal.Effects of simulated hyperglycemia，insulin，and glucagon on endothelial nitric oxide synthase expression［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2000，(279):11－17

［11］ Hink U，LiH，Mollnau H，etal.Mechanisms underlying endothelial dysfuncation in diabetesmellitus［J］.Circ Res，2001，(88):14－22

［12］Cosentino F，Hishikawa K，Katusic ZS，etal.High glucose increases nitricoxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells［J］.Circulation，1997，(96):25－28

［13］ Zhao X，Lu X，F(xiàn)eng Q.Deficiency in endothelialnitric oxide synthase impairsmyocardial angiogenesis［J］.Am JPhysiol Heart Circ Physiol，2002，(283):2371 －2378

［14］ Studer RK，Derubertis FR，Craven PA.Nitric oxide suppresses increases in mesangial cell protein kinase C，transforming growth factor beta，and fibronectin synthesis induced by thromboxane［J］.JAm Soc Nephrol，1996，(7):999 －1005

［15］左致煌，呂齊明.654－2與葛根素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，17(1):32 －33

［16］ Zou MH，Shi C，Cohen RA.High glucose via peroxynitrite causes tyrosine nitration and inactivation of prostacyclin synthase that is associated with thromboxane/prostaglandin H(2)eceptor－mediated apoptosis and adhesion molecule expression in cultured human aortic endothelial cells［J］.Diabetes，2002，(51):198 －203

［17］王仁云.血塞通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，17(1):116 －117

［18］ Tesfamariam B，Brown ML，Deykin D，et al.Elevated glucose promotes generation of endothelium－derived vasoconstrictor prostanoids in tabbit aorta［J］.JClin Invest，1990，(85):929 －932

［19］Park JY，Takahara N，Gabriele A，etal.Induction of endothelin－1 expression by glucose an effect of protein kinase C activation［J］.Dibetes，2000，(49):1239 －1248

［20］ Keen H，Payan J，Allawi J，et al.Treatment of diabetic neuropathy with gamma－linolentic acid.The Gamma－Linolentic Acid Multicenter Trial Group［J］.Diabetes Care，1993，(16):8 －15

［21］ Coban E，Sari R，Ozdogan M，et al.Levels of plasma fibrinogen and ddimer in patients with impaired fasting glucose［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113(1):3537

［22］ Nordt TK，Schneider DJ，Sobel BE.Augmentation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type1 by precursors of insulin:a potential risk factor for cardiovascular disease［J］.Circulation，1994，89(12):321 －330

［23］朱禧星.現(xiàn)代糖尿?。跰］.上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000.13

［24］渠勝英.糖尿病周圍神經(jīng)病變微血管機(jī)制的臨床研究［J］.放射免疫學(xué)雜志，2004，17(3):172

［25］陳朝陽(yáng)，張玉梅.初診2型糖尿病患者兩種胰島素強(qiáng)化治療臨床觀察［J］.成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，3(3):213－214，231

［26］張素華.小劑量阿斯匹林對(duì)2型糖尿病患者紅細(xì)胞變形能影響的觀察［J］.中國(guó)糖尿病雜志，1994，2(3):125