高菊梅(綜述),張曉玲(審校)

(1.南昌大學研究生院醫(yī)學部2009級;2.江西省婦幼保健院婦科,南昌330006)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometrisis,EMs)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位,并在局部生長、浸潤、反復出血,從而引起疼痛、包塊、不孕等臨床表現(xiàn)的婦科常見疾病。EMs的發(fā)病率近年來明顯增高,但迄今為止,其發(fā)病機制仍不清楚。EMS雖為良性疾病,卻具有類似惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[1]。S100A6即鈣結(jié)合蛋白,是S100蛋白家族的成員之一,在細胞增殖、細胞骨架力學及腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[2]。本文就S100蛋白家族,特別是S100A6的結(jié)構(gòu)和分子生物學特點、S100A6在細胞內(nèi)的功能、S100A6與各種腫瘤之間的關(guān)系以及S100蛋白家族成員與EMs的關(guān)系做一綜述。

1 S100蛋白家族的結(jié)構(gòu)和生物學特點

S100蛋白是一個酸性的鈣離子結(jié)合蛋白家族,主要存在于脊椎動物中,是鈣離子結(jié)合蛋白家族中最大的家族,于1965年由B.W.Moore[3]首先在牛腦中發(fā)現(xiàn),因其能完全溶解于中性飽和硫酸銨中而得名。迄今為止,發(fā)現(xiàn)的S100蛋白家族成員已有二十多個,其成員在氨基酸水平存在20%～80%程度不等的一致性序列[4]。每個S100蛋白多肽由2個EF手型鈣離子結(jié)合區(qū)域和與之相連的中央鉸鏈區(qū)組成,形成螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)。一個S100蛋白特有的EF手位于N端,也稱假EF手,由14個氨基酸組成,側(cè)翼是螺旋HⅠ和HⅡ。C端有一個經(jīng)典的鈣離子結(jié)合性EF手,是所有EF手型蛋白都具有的結(jié)構(gòu),由12個氨基酸組成,側(cè)翼是螺旋HⅢ和HⅣ。與鈣離子結(jié)合后S100蛋白構(gòu)象發(fā)生改變,暴露出一個較大的疏水性裂隙。這個裂隙由鉸鏈區(qū)、螺旋HⅢ和C端的環(huán)構(gòu)成。這個疏水區(qū)代表了S100蛋白與靶蛋白相互作用的靶點。S100蛋白多數(shù)成員以反向平行“捆扎”的同源二聚體形式存在,少數(shù)以異源二聚體、三聚體、四聚體的形式存在,特殊情況下還可以以單體形式存在,這與它們的分化功能有關(guān)。目前認為,二聚體是S100蛋白發(fā)揮生物學功能的重要形式,以鈣或非鈣形式與靶蛋白結(jié)合,作為2種同源或異源靶蛋白的橫橋發(fā)揮非常廣泛的作用。S100蛋白家族在表達上具有細胞、組織特異性,有特殊的亞細胞定位。S100蛋白還與免疫反應(yīng)、分化、酶活力、鈣離子穩(wěn)態(tài)以及生長有關(guān)。S100蛋白在細胞凋亡和存活中也發(fā)揮重要的作用[5],這些都可能是促進子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的機制之一。

2 S100A6的結(jié)構(gòu)和生物學特性

S100A6蛋白最初由埃列希腹水腫瘤細胞(Ehrlich ascites tumor,EAT)中分離出來,主要存在于細胞的胞質(zhì),胞膜以及核被膜上包括核膜的內(nèi)表面[6]。S100A6基因位于人1號染色體長臂2區(qū)1帶(1q21)的250～350 kb之間,與S100A1-5、S100A7-10、S100C等S100基因家族成員、表皮分化基因及原癌基因ski鄰近,全長470個氨基酸。該染色體穩(wěn)定性差,易發(fā)生染色體重排,腫瘤在此區(qū)的基因常頻繁重組,引起S100基因表達失控。S100A6是單拷貝基因,S.Ferrari等[7]于1987年取得了S100A6基因的cDNA全長,證實該基因包含3個外顯子,被2個內(nèi)顯子所分隔。起始密碼TGA位于103 bp處,終止密碼位于373 bp處。因此開放閱讀框為270個核苷酸,共編碼90個氨基酸。轉(zhuǎn)錄因子中的上游刺激因子(Upstream stimulatory factor,USF)可以結(jié)合S100A6基因啟動子中位于-283/-278和-593/-588的2個E-box,從而啟動轉(zhuǎn)錄;用deoy寡核苷酸去除USF,則抑制S100A6基因啟動子活性;軟脂酸鹽也可以作用于這2個E-box激活轉(zhuǎn)錄,但不能與突變的-283/-278E-box序列結(jié)合[8]。引起氧化應(yīng)激的因子也可與位于S100A6基因中的-290/-281的抗氧化應(yīng)答元件(Antioxidant response element,ARE)結(jié)合,啟動S100A6的轉(zhuǎn)錄;突變的ARE則抑制轉(zhuǎn)錄[9]。此外,NF-Kβ還能結(jié)合位于啟動子-460/-451的區(qū)域,促進S100A6的轉(zhuǎn)錄,該轉(zhuǎn)錄激活參與肝癌細胞HepG2對TNF的應(yīng)答[10]。

S100A6蛋白相對分子質(zhì)量為10 235,與大多數(shù)S100蛋白家族成員類似,其活性形式是同源二聚體,S100A6蛋白與鈣離子結(jié)合后暴露出EF手型經(jīng)典區(qū),該區(qū)可與多種靶蛋白結(jié)合,如鈣調(diào)結(jié)合蛋白、原肌球蛋白、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、膜聯(lián)蛋白Ⅱ、膜聯(lián)蛋白Ⅵ、膜聯(lián)蛋白Ⅺ(又稱為CAP-50)及鈣周期蛋白結(jié)合蛋白(Calcyclin binding protein,CacyBP)等[11]。

3 S100A6在細胞內(nèi)的功能

S100A6在細胞內(nèi)與膜聯(lián)蛋白家族成員相互作用,特別是膜聯(lián)蛋白Ⅺ。膜聯(lián)蛋白Ⅺ在細胞有絲分裂過程中會改變其細胞定位,圍繞紡錘體形成一弧形結(jié)構(gòu)。分裂間期和前期,膜聯(lián)蛋白Ⅺ位于細胞核中;中前期從核內(nèi)轉(zhuǎn)移到核膜上,與S100A6位于相同的位置;中后期當核膜裂解時,二者開始聚集在連接多肽2和核膜皺褶的片層上,此后至末期,S100A6裂解;分裂后期膜聯(lián)蛋白Ⅺ參與了核膜重建,間期又回到核中。S100A6與有絲分裂關(guān)系密切,在S期(即細胞分裂的合成期)表達水平最高,提示S100A6可能與有絲分裂有關(guān)[12]。由于膜聯(lián)蛋白、原肌球蛋白、鈣調(diào)結(jié)合蛋白和溶酶菌素均屬于肌動蛋白結(jié)合蛋白,推測S100A6可能在細胞骨架肌動蛋白中起調(diào)節(jié)作用。而因為S100A6能夠與膜聯(lián)蛋白及磷脂質(zhì)結(jié)合的蛋白相互作用,可以推測S100A6可能在膜動力學中起作用。S100A6還和p53相互作用,主要通過對p53域的四聚化過程的影響,導致p53低聚和活性減低[13],而p53是抑癌基因,所以可以間接得出結(jié)論:S100A6促進癌癥的發(fā)生。

4 S100A6蛋白與腫瘤的關(guān)系

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S100A6的2條作用通路,提示其有抗凋亡和促進增殖的作用。一是S100A6可能與RAGE發(fā)生作用,引起依賴活性氧的氨基酸激酶及凋亡蛋白酶3和7的激活來引起神經(jīng)細胞凋亡,從而激活下游的NF-κ β轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的一些促進生存和(或)抗凋亡通路[14];二是發(fā)現(xiàn)S100A6能夠與CacyBP/SIP蛋白作用,影響β-catenin磷酸化,使βcatenin增多,而后者是Wnt信號通路的關(guān)鍵分子,該信號通路在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中有重要作用[15]。

有研究發(fā)現(xiàn),S100A6的減少使細胞形態(tài)改變,增生速度變慢,許多缺乏S100A6的細胞停留在G0/G1期。S100A6的缺乏還可引起肌動蛋白骨架的變化,對細胞的黏附和遷移有重要影響[16]。當靜止細胞在生理或病理條件下受到血清、表皮生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)生長因子、視黃醇、缺血性損傷等刺激時,胞內(nèi)S100A6的表達會有顯著的升高[17]。

S100A6蛋白在上皮細胞、成纖維細胞及各種不同的腫瘤細胞中表達水平較高[2]。S100A6在子宮內(nèi)膜的上皮細胞內(nèi)呈陽性,在分泌期子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞中表達較多[18]。S100A6在卵巢癌性組織中表達高于正常卵巢組織,在晚期卵巢癌患者的組織中表達高于早期患者,在大鼠體內(nèi)植入卵巢癌細胞越多,血清中檢測到的S100A6越多[19]。甲狀腺癌組織中S100A6蛋白表達明顯多于甲狀腺濾泡型腺瘤和癌旁正常的甲狀腺組織;甲狀腺癌組織中S100A6蛋白的表達陽性率和表達強度與病理類型有關(guān),乳頭狀癌表達陽性率和表達強度明顯高于濾泡狀癌[20]。

S100A6與腫瘤侵襲遷移有關(guān)。M.A.Weterman等[21]發(fā)現(xiàn),S100A6在黑色素瘤中的表達高于痣細胞,S100A6與黑色素瘤的惡性程度成正相關(guān),且其在裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移的高轉(zhuǎn)移黑色素瘤中表達高于低轉(zhuǎn)移黑色素瘤。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中S100A6的表達高于癌灶,而癌灶中S100A6的表達又高于正常胃黏膜,癌灶中S100A6的表達與腫瘤的大小、侵襲程度相關(guān),癌灶直徑越大S100A6表達越高,侵襲肌層及漿膜層者的S100A6表達顯著高于只侵襲黏膜下層者[22]。

S100A6與腫瘤的預后有關(guān)。通過對正常胰腺組織、胰腺癌前病變、胰腺癌組織的比較可以發(fā)現(xiàn),S100A6在三者中的表達差異有統(tǒng)計學意義,在胰腺癌組織中表達最強烈。而且發(fā)現(xiàn)S100A6在細胞核中的表達與胰腺癌的預后呈負相關(guān),但S100A6在細胞質(zhì)中的表達與胰腺癌的預后沒有相關(guān)性[23]。非小細胞肺癌的患者中S100A6表達高的生存時間比表達低的長,差異有統(tǒng)計學意義[24]。

S100A6與細胞生長有關(guān)。S100A6表達增加的肝癌細胞株,細胞生存率降低,S100A6表達減少的肝癌細胞株細胞生存率提高[25]。敲除S100A6基因的胃癌細胞株,細胞生長緩慢,各時間點計數(shù)顯著低于未敲除S100A6基因的對照組,加入S100A6基因的胃癌細胞株的生長顯著快于未經(jīng)處理的胃癌細胞株,經(jīng)過處理的菌落形成率很高,上調(diào)S100A6基因能增加G2期的細胞數(shù)量,卻不能增加S期的細胞數(shù)量[26]。加入S100A6基因的胃癌細胞株的細胞凋亡率顯著高于未經(jīng)處理的對照組[27]。

S100A6的表達程度不同,可以用來區(qū)分腫瘤類型,如區(qū)分膽管細胞型肝癌和肝細胞型肝癌[28]。S100A6蛋白表達程度的不同還可用來區(qū)分腫瘤的來源,如區(qū)分肝細胞性肝癌和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性肝癌[29]。

在對S100A6與骨肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn),外源性S100A6抑制人骨肉瘤細胞株U2OS的增殖,可促進U2OS的細胞凋亡[30]。S100A6對骨肉瘤的轉(zhuǎn)移有抑制作用,與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移程度成負相關(guān)[31]。Hue H.L.等[32]研究發(fā)現(xiàn),S100A6在骨肉瘤中過度表達,阻礙了腫瘤細胞的移動和定位,降低腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率。有學者通過敲除S100A6基因,發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細胞的黏附被抑制,細胞的轉(zhuǎn)移被促進[33]。至今為止,在S100A6與腫瘤關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),只有前列腺癌中S100A6不表達[34],前列腺癌中S100A6的表達缺失可能與S100A6基因啟動子的高甲基化有關(guān)[35]。

5 S100蛋白家族成員與EMs

S100蛋白是有髓鞘神經(jīng)的敏感標志物,V.Anaf等[36]對直腸陰道隔的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)用S100單抗標記神經(jīng)進行免疫組化實驗,發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)中異位內(nèi)膜與神經(jīng)分布有密切的關(guān)系,也可以從另一方面說明S100與EMs有著密切的關(guān)系。

T.Arimoto等[37]用cDNA微陣列技術(shù)檢測到S100A13基因在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中表達升高,并且在月經(jīng)周期分泌期時S100A13蛋白才出現(xiàn)上調(diào)。S.Hayrabedyan等[38]采用免疫組織化學方法檢測到子宮內(nèi)膜異位病灶中S100A13蛋白過度表達,S100A13蛋白表達于子宮內(nèi)膜腺體、子宮內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和間質(zhì)細胞的胞漿中。S100A13在正常的子宮內(nèi)膜的腺上皮細胞胞漿中為中等程度染色,在一些異位上皮腺細胞中則過度表達。S100A13在正常子宮內(nèi)膜的微血管上僅輕微染色,在異位內(nèi)膜的微血管上染色強陽性,可認為S100A13可能通過促進EMs子宮內(nèi)膜細胞和血管的生成,促進EMs的發(fā)展。

唐莉等[39]用RT-PCT方法檢測到正常子宮內(nèi)膜、EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織上均有S100A4 mRNA表達。無論是增生期還是分泌期,異位內(nèi)膜S100A4 mRNA的相對表達量均顯著高于其在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜。EMs的在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜上S100A4 mRNA的表達量的差異無統(tǒng)計學意義。用免疫組化方法檢測到S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜、EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中主要表達于腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和一些散在的間質(zhì)細胞的胞漿中,胞核中未見表達。S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜和內(nèi)異癥在位內(nèi)膜的腺上皮上呈中等程度陽性表達,在異位內(nèi)膜上呈中等-強陽性表達。S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜和EMs在位內(nèi)膜的血管上為中等-強陽性表達,在異位內(nèi)膜的血管上為強陽性表達。提示S100A4可能通過促進EMs患者子宮內(nèi)膜腺上皮細胞的浸潤,血管內(nèi)皮細胞的增生,進而促進EMs的發(fā)生發(fā)展。異位內(nèi)膜S100A4蛋白的表達量高于其在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜。EMs在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜上S100A4蛋白的表達量的差異無統(tǒng)計學意義。

S.Ferrero等[40]的研究發(fā)現(xiàn),S100A8蛋白在EMs患者組織中的表達遠高于非EMs患者;在Ⅲ-Ⅳ期的EMs組織中表達高于Ⅰ-Ⅱ期的EMs組織(按rAFS分期)。S100A8在有深部EMs病灶患者的腹水中表達遠遠高于只有表淺轉(zhuǎn)移的EMs病灶的患者[41]。

6 展望

S100A6與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān),而EMs是由多因素引起的良性疾病,卻具有類似于惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。故檢測S100A6在EMs的表達,可為進一步揭示EMs的發(fā)病機制提供理論依據(jù)。

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