黃世博(綜述),何 明(審校)

(南昌大學藥學系,南昌330006)

鐵是人體必需的微量元素之一,通過催化氧化-還原反應(yīng)參與電子傳遞、細胞呼吸、能量代謝、解毒等許多重要生理過程,是多種酶類的重要組成部分,對維持細胞的生長、發(fā)育和代謝起著十分重要的作用。當鐵缺乏,會導致缺鐵性貧血。然而,鐵并非越多越好,當機體攝入過量的鐵時,鐵在體內(nèi)貯留,引起體內(nèi)鐵的含量過高,機體鐵超載時同樣會造成機體損害,影響組織器官功能。

臨床上,鐵超載分為原發(fā)性和繼發(fā)性鐵超載。原發(fā)性鐵超載是指遺傳性血色病,是由HFE基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳疾病;繼發(fā)性鐵超載是指除遺傳性血色病以外,其它原因造成體內(nèi)鐵負荷過多的一組疾病,常見于多次輸血和鐮刀型貧血癥患者,同時也可見于過多攝食紅色肉類、過度攝入鐵劑人群以及丙型肝炎患者中。

鐵超載的危害主要集中在過多的鐵催化產(chǎn)生活性氧自由基,導致組織的氧化,造成毒性損害。研究表明,肝臟、心臟、胰腺及腎臟是鐵超載損害的主要靶器官。

1 鐵超載對肝臟的影響

肝臟是鐵貯存和代謝的主要臟器,因此成為鐵超載損傷的首要靶器官[1]。鐵超載對肝臟的損害主要表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等,同時研究表明鐵超載與病毒性肝炎、脂肪肝相關(guān)。

鐵超載時,過剩的鐵以三價的形式被鐵蛋白及含鐵血黃素結(jié)合并沉積于肝臟中[2],導致肝細胞退行性病變,主要表現(xiàn)為肝細胞水樣變性、脂肪樣變及不同程度的肝細胞壞死[3]。F.Grizzi等[4]研究發(fā)現(xiàn)鐵過載可以嚴重損害肝臟實質(zhì)和非實質(zhì)細胞,并且是主要的肝纖維化促進因子之一。肝臟在反復(fù)多次的損害后導致肝膠原纖維含量升高,從而出現(xiàn)肝纖維化,而肝纖維化可進一步發(fā)展為肝硬化。H.

Tsukamoto等[5]研究發(fā)現(xiàn),肝臟內(nèi)鐵超載可以增強酒精性肝纖維化,單用酒精組小鼠中,16周后只有＜30%發(fā)生肝纖維化;而酒精聯(lián)合鐵劑組中100%發(fā)生纖維化,同時17%出現(xiàn)了微結(jié)節(jié)型肝硬化。E.D.Lustbader等[6]認為,肝內(nèi)鐵的含量對HBV(慢性乙型肝炎病毒)長期攜帶狀態(tài)的形成起著十分關(guān)鍵的作用,含有大量鐵的肝細胞更容易被HBV感染,并有利于病毒的復(fù)制。同時,E.E.Cable等[7]通過對有關(guān)文獻進行綜述后得出結(jié)論,鐵可能是HCV(慢性丙型肝炎)肝損傷的輔助因素,且與疾病嚴重性相關(guān)。F.Farinati等[8]研究發(fā)現(xiàn),HCV患者血清鐵蛋白和肝內(nèi)鐵含量均高于HBV患者,而且HCV感染者丙二醛的含量增高,提示鐵可能協(xié)同HCV觸發(fā)自由基的產(chǎn)生,干擾線粒體的功能,導致肝損傷。目前大部分學者認為,酒精性脂肪肝和鐵密切相關(guān),酒精可促進腸道鐵的吸收,長期飲酒會導致血漿和肝中的非亞鐵血黃素明顯升高。

2 鐵超載對心臟的影響

鐵超載時,沉積在心臟內(nèi)的鐵會引起心肌細胞肥大、壞死及心肌纖維的缺失。臨床大樣本流行病學調(diào)查總結(jié)發(fā)現(xiàn),鐵超載導致的心血管系統(tǒng)損傷包括內(nèi)皮細胞功能異常、動脈粥樣硬化(AS)、血管疾病、冠狀動脈疾病、心力衰竭及心律失常等[9]。H.Gaenzer等[10]研究發(fā)現(xiàn)鐵超載會引起血管內(nèi)皮中層組織的損傷性增厚,造成內(nèi)皮組織的功能障礙,而排鐵治療則會促進血管內(nèi)皮組織功能的恢復(fù),降低心血管疾病發(fā)生的危險性。流行病學調(diào)查研究顯示,體內(nèi)鐵貯存量與動脈粥樣硬化明顯相關(guān)[11]。T.S.Lee等[12]通過動物實驗研究了ApoE基因缺陷小鼠鐵沉積與動脈粥樣硬化程度之間的關(guān)系,且評價了低鐵飲食對動脈粥樣硬化進展的影響。結(jié)果顯示,鐵沉積與動脈粥樣硬化密切相關(guān),限制鐵的攝入量可減少鐵沉積及低密度脂蛋白的氧化而減少動脈粥樣硬化的發(fā)生及進展。王巍東等[13]通過對大量人群心血管病危險因素調(diào)查發(fā)現(xiàn),冠心病人群中血清鐵蛋白量明顯高于非冠心病人群,且提示鐵貯存量的增加與高血壓、高血脂、糖尿病具有協(xié)同作用,而且是冠心病的獨立危險因素。

3 鐵超載與糖尿病的關(guān)系

鐵會影響胰島素生理作用的發(fā)揮,鐵超載可通過拮抗胰島素的作用而降低外周組織對葡萄糖利用,從而升高血糖。同時鐵負荷的增加會減弱肝臟對胰島素的攝取和代謝,促成高胰島素血癥,也就是臨床上常見的胰島素抵抗。近年來,國外研究[14]表明,鐵超載可能與2型糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥有關(guān),鐵儲存量的增加預(yù)示著2型糖尿病的發(fā)生,鐵誘導的損傷同時還會影響糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),在一般人群中,人體內(nèi)鐵的儲存量與糖耐量減退、2型糖尿病及妊娠期糖尿病的發(fā)展呈正相關(guān)[15-17]。E.S.Ford等[18]發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白濃度在糖尿病患者中顯著高于普通人群,鐵超載能夠加劇糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞損傷。此外有大樣本的流行病學研究[19]報告血清鐵蛋白濃度是血糖的第二個最強的決定因素(第一、三個分別是體質(zhì)量指數(shù)和年齡)。

4 鐵超載與腫瘤的關(guān)系

鐵超載時產(chǎn)生的大量氧自由基可損傷DNA,引起細胞無限制分裂,最終發(fā)展成為惡性細胞,導致癌癥的發(fā)生。大量研究證實,鐵超載具有高發(fā)病率的致癌作用[20]。任何細胞包括腫瘤細胞的生長均需要鐵,已有報道體內(nèi)高鐵(無論是外源性的或是內(nèi)源性的)能夠誘發(fā)和促發(fā)腫瘤。Y.Deugnier等[21]在研究遺傳性血色病的并發(fā)癥(肝癌)中發(fā)現(xiàn),約30%患者的組織中存在鐵聚集的現(xiàn)象。

5 鐵超載對其他組織器官的影響

鐵超載時,游離鐵離子迅速氧化還原機體內(nèi)結(jié)合不穩(wěn)的生物分子并產(chǎn)生大量的自由基,引起神經(jīng)退行性病變以及許多與衰老相關(guān)的疾病,研究發(fā)現(xiàn),帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥、亨丁頓舞蹈癥和哈勒沃登-施帕茨癥患者腦中存在高濃度的鐵[22]。患者黑質(zhì)中鐵含量的增加及黑素化的多巴胺能使神經(jīng)元的敏感性增強,M.B.Youdium等[23]推測這種神經(jīng)性變性紊亂可能是黑質(zhì)中鐵沉積的結(jié)果。近年來,已經(jīng)在2種罕見的神經(jīng)性退化疾病(aceruloplasminemia和neuroferritinopathy)中證實存在鐵代謝基因的突變[24]。Aceruloplasminemia患者腦部及內(nèi)臟均存在大量的鐵聚集[25],臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜退化、糖尿病、貧血及神經(jīng)癥狀。同時,鐵也能導致腎毒性,研究發(fā)現(xiàn),地中海貧血患者的腎功能失常與組織中鐵聚集密切相關(guān)[26]。

綜上所述,鐵是非常重要的微量元素,但是鐵超載對機體會造成極大的危害,因此,適當減輕鐵負荷是有必要的。

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