于 熙，田國剛，田 毅

(中南大學(xué)湘雅?？卺t(yī)院，?？谑腥嗣襻t(yī)院，?？?570208)

烏司他丁(UTI)是一種從人體尿液中提取出來的蛋白酶抑制劑，近年研究表明，UTI可通過多種機(jī)制在凝血方面糾正血液高凝狀態(tài)，防止深靜脈血栓(DVT)的形成，現(xiàn)將UTI對圍術(shù)期患者凝血功能的影響綜述如下。

1 圍術(shù)期患者凝血功能特點(diǎn)

靜脈血栓栓塞癥包括兩種類型:DVT和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)，DVT可發(fā)生于全身各靜脈，以下肢深靜脈為多。PTE常由下肢近端深靜脈血栓脫落引起，病死率極高。有資料顯示，人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，有 41%～85%的患者發(fā)生 DVT，其中 0.1%～2.0%的患者發(fā)生致命性肺栓塞[1]。手術(shù)患者的術(shù)前術(shù)后制動、全身麻醉、老齡、肥胖、惡性腫瘤、中心靜脈置管、慢性靜脈瓣功能不全等均為 DVT的危險因素，手術(shù)或創(chuàng)傷刺激引起的炎癥反應(yīng)可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，一方面炎癥促進(jìn)高凝狀態(tài)，同時血栓形成中的物質(zhì)也可引起炎癥。凝血系統(tǒng)中的組織因子(TF)、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)及PARs家族子與炎癥途徑某些成分具有結(jié)構(gòu)上的相似，且炎癥與血栓形成同屬宿主反應(yīng)[2]。因此，抑制炎癥反應(yīng)可以糾正圍術(shù)期凝血狀態(tài)異常。

2 UTI對圍術(shù)期凝血功能的影響

UTI能同時抑制多種蛋白酶類。最初被用于臨床重癥胰腺炎的治療[3～5]。作為一種內(nèi)源性物質(zhì)，在許多組織器官中均有表達(dá)，主要經(jīng)腎臟代謝。UTI能夠同時抑制胰蛋白酶、磷脂酶A 2、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶等多種水解酶的活性[6，7]。

2.1 UTI與炎癥反應(yīng) 研究證實(shí)，在炎癥狀態(tài)下，血漿游離的 UTI濃度較一般狀態(tài)升高[8]。UTI可能通過影響細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)通路上酶的活性促進(jìn)抑制性炎癥因子 IL-10的合成與分泌，從而阻止炎癥反應(yīng)，阻止內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)的表達(dá)下調(diào)，影響纖溶酶原激活因子抑制因子(PAl-1)的分泌;UTI可以影響細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERKl/2磷酸化，從而抑制TF在血液中 mRNA的表達(dá)及其在單核細(xì)胞中的活性[9]。UTI除具有蛋白酶抑制作用外，還對溶酶體膜有穩(wěn)定作用，可抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，清除氧自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，具有臟器保護(hù)作用;還能改善休克時的循環(huán)狀態(tài)及灌注，用于治療膿毒癥引起的感染性休克有較好療效。

2.2 UTI與凝血因子 Mimura等[10]將 UTI加入 V因子和α-凝血酶的混合劑中，可以抑制 α-凝血酶中的活性多肽，從而抑制其對V因子的激活作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，UTI第二個Kunitz結(jié)構(gòu)域能夠影響凝血因子，尤其是 X因子活性，同時還可以抑制纖溶和血小板聚集[11]。X因子活性被抑制后，其抗凝效果可能比直接作用于凝血酶要好。在骨科大手術(shù)和體外循環(huán)心臟手術(shù)患者，UTI延長人血漿中 ATPP、PT、TT，可能機(jī)制為劑量依賴性競爭性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷ因子和血漿血管舒緩素的釋放[12]。

2.2.2 UTI與纖溶 研究顯示，大劑量UTI用于大面積燒傷患者，可使血漿 D-二聚體及纖維蛋白原含量明顯減低，血小板計(jì)數(shù)回升，AT-Ⅲ恢復(fù)活性防止 DIC的發(fā)生[13]。腹部手術(shù)中靜脈給UTI 6 000 U/kg可以顯著抑制纖溶酶—抗纖溶酶復(fù)合物 PIC及FDP[14]。韓琪等[15]研究UTI對腸源性膿毒血癥大鼠纖溶系統(tǒng)影響發(fā)現(xiàn)，5×104U/kg的劑量可以降低大鼠血漿中 D二聚體和蛋白C，從而改善膿毒血癥期間的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，防止DIC的發(fā)生。但是，膿毒血癥發(fā)展過程中蛋白C會大量消耗，12 h用藥已經(jīng)無法阻止其演變過程，所以治療要盡早進(jìn)行。

2.2.3 UTI與血小板 樂涵波等對行體外循環(huán)的患者在轉(zhuǎn)流前、預(yù)充液及轉(zhuǎn)流液中分別加入 UTI各 30萬 U。在轉(zhuǎn)流后 30 min和肝素中和后 10 min，UTI與對照組相比，血小板計(jì)數(shù)、血小板最大聚集率、血小板膜糖蛋白陽性表達(dá)量和平均熒光強(qiáng)度均有明顯差異。提示UTI對血小板有保護(hù)作用。但亦有研究發(fā)現(xiàn)UTI對血小板的激活沒有保護(hù)作用。王古巖等對 40位非體外循環(huán)冠狀動脈移植術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，此類患者存在凝血酶和血小板激活，UTI對此無明確保護(hù)作用。昌克勤等測定了不同劑量UTI下行體外循環(huán)手術(shù)的兔血小板黏附率和血小板膜糖蛋白，結(jié)果顯示UTI對兔血小板膜糖蛋白受體分解呈劑量依賴性抑制，1×104U/kg的劑量對血小板無作用，＞10×104U/kg時可以提高血小板的黏附功能。因此，UTI對于血小板的影響是呈劑量依賴性的。

綜上所述，對于凝血系統(tǒng)烏司他丁并非單純的抗凝藥物，而是對凝血系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。通過多種機(jī)制抑制 DVT的發(fā)生。不同作用機(jī)制之間也存在著相互協(xié)同作用，主要體現(xiàn)在抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等方面。烏司他丁具體通過哪些途徑影響凝血系統(tǒng)，術(shù)中、術(shù)后的應(yīng)用劑量及時間均有待進(jìn)一步研究。

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