楊張艷，郭紅云

（浙江工業(yè)大學 化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032）

酸性離子液體催化“一鍋法”無溶劑合成3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮

楊張艷，郭紅云

（浙江工業(yè)大學 化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032）

利用廉價的酸性離子液體N－甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽（［Hnmp］HSO4）作催化劑，在無溶劑加熱條件下，芳香醛、1，3-二羰基化合物和尿素或硫脲三組分一鍋法Biginelli反應合成一系列3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮衍生物.實驗過程中，對反應的溶劑體系、催化劑用量及反應溫度進行優(yōu)化，得出最佳反應條件：無溶劑，離子液體催化劑摩爾用量為醛用量的10%，反應溫度100℃.該合成法操作簡單、反應時間短、產率高、不使用有機溶劑、對環(huán)境友好、離子液體可循環(huán)使用且使用6次后催化活性沒有明顯降低.

離子液體；一鍋法；Biginelli反應；3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮

3，4-二氫嘧啶-2（1 H）-酮及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體，可以作為鈣通道劑、抗過敏劑、降壓劑、拮抗劑等［1－2］，還具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌和消炎等生物活性［3］.此外，一些從海洋生物中分離出的生物堿也含有二氫嘧啶酮母核［4］，這些生物堿是HIV有效的抑制劑［5］.因此，這類化合物的合成近年來引起了人們的極大興趣.1893年Biginelli首次報道了用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲三組分以乙醇作溶劑在濃鹽酸催化下“一鍋法”加熱回流得到了3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮，這一合成方法稱為 Biginelli反應［6］.該方法雖然簡單方便，但存在反應時間長（18 h）、產率低（20%～50%）等缺點.近年來，為了提高Biginelli反應的產率、縮短反應時間，研究者不斷地尋找新的催化劑，探索新的合成方法.如利用BF3·Et2O［7］，Al2O3／MeSO3H［8］，SiCl［9］4，SnCl2·2H2O－LiCl［10］，Mg（ClO4）［11］2，Cu（NH2SO3）［12］2，MgBr［13］2，Bi（OTf）［14］3，H3PW12O［15］40，CaF［16］2，Zn（NH2SO3）［17］2，NH2SO3H［18］等作催化劑催化該反應；在合成方法上有微波輻射［19］、超聲合成［20］和固相合成［21］等方法.但這些改進方法仍然存在一些缺點，如有的催化劑昂貴、毒性較大；有的反應過程使用有機溶劑，有的工業(yè)應用困難等.因此，尋找一種所用催化劑廉價、高效、環(huán)境友好的方法合成3，4－二氫嘧啶-2（1 H）-酮衍生物仍然具有十分重要的價值.

室溫離子液體是一類在室溫下呈液態(tài)、完全由陰陽離子所構成的有機鹽.與傳統(tǒng)的有機溶劑和電解質相比，離子液體具有蒸氣壓低，不易揮發(fā)，不易燃易爆，液態(tài)存在溫度范圍寬，熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性高，溶解性好，可以循環(huán)使用等特點［22］.近年來，離子液體作為一種新型綠色反應溶劑和催化劑，引起國內外眾多化學工作者的廣泛關注［23］.目前，一些化學工作者已成功利用離子液體對Biginelli反應進行了改進，并取得了較高的產率.如鄧友全等［24］使用［Bmim］BF4和［Bmim］PF6，Gholap等［25］使用［Hmim］BF4，Shaabani和 Rohmati［26］使用 TMGT，李明等［27］使用［Bmim］Sac，方東等［28］使用［TEAPs］HSO4，［TMAPs］HSO4和［TBAPs］HSO4等.然而，陽離子含有咪唑和丙基磺酸的離子液體比較昂貴，工業(yè)應用成本高，而且含氟的陰離子具有毒性［29］，不利于環(huán)境友好.因此，我們選擇一種廉價的離子液體N－甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽［Hnmp］HSO4作催化劑，在無溶劑加熱條件下“一鍋法”合成3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮衍生物.

1 實驗部分

1.1 實驗儀器及試劑

Bruker AVANCEⅢ（500 MHz）核磁共振波譜儀（TMS為內標，DMSO-d6作溶劑），Nicolet 6700傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片），X-4顯微熔點儀（溫度計未校正）.

苯甲醛，對甲基苯甲醛，對甲氧基苯甲醛，對異丙基苯甲醛，對羥基苯甲醛，對氯苯甲醛，鄰氯苯甲醛，間溴苯甲醛，對氟苯甲醛，對硝基苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，乙酰丙酮，乙酰乙酰苯胺，尿素，硫脲，N-甲基吡咯烷酮和濃硫酸（98%）均為分析純，使用時未作進一步純化處理.

1.2 實驗步驟

3，4-二氫嘧啶-2（1 H）-酮的合成路線為

1.2.1 離子液體N－甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽（［Hnmp］HSO4）的制備

在裝有磁力攪拌的250 mL圓底燒瓶中加入0.5 mol N-甲基吡咯烷酮，冰水浴攪拌下緩慢滴加等摩爾量的濃硫酸（98%）.滴加完畢后，室溫攪拌反應24 h.然后用乙酸乙酯洗滌3次，減壓旋轉蒸發(fā)除去乙酸乙酯，真空干燥后即得淡黃色透明粘稠離子液體［Hnmp］HSO4［30］.

1.2.2 3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮的合成通法

將芳香醛5.0 mmol，1，3-二羰基化合物5.0 mmol，尿素或硫脲7.5 mmol和［Hnmp］HSO40.5 mmol加入到25 mL圓底燒瓶中，然后置于100℃油浴中加熱攪拌，反應混合物開始變?yōu)榫鶆蛲该饕后w，然后固體逐漸形成，TLC檢測至反應完成，冷卻至室溫，加入冰水攪拌、研細，抽濾，冰水洗滌得粗產品，無水乙醇重結晶得純產品.水相濾液用乙醚提取2—3次，除去未反應的原料和其他有機物，然后減壓旋蒸除去水分，干燥，回收得到離子液體.

所有目標產物均為已知化合物，通過熔點測定，基本與文獻報道一致，化合物并通過1H NMR和IR進行表征，代表性產物數據如下：

（1）5-乙氧羰基-4-苯基-6-甲基-3，4-二氫嘧啶－2（1H）-酮（a）

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ9.20（1 H，d，J＝1.5 Hz，NH），7.74（1H，dd，J1＝2.0 Hz，J2＝1.0 Hz，NH），7.33～7.31（2H，m，Ar-H），7.25～7.22（3H，m，Ar-H），5.15（1 H，d，J＝3.5 Hz，CH），3.98（2H，dd，J1＝7.0 Hz，J2＝7.5 Hz，CH2），2.25（3 H，s，CH3），1.10（3 H，t，J＝7.5 Hz，CH3）；IR（KBr）：3 332，3 224，3 108，2 952，1 698，1 648，1 512，1 384，1 128，1 088，837，751 cm－1.

（2）5-乙?；?4-（對氯苯基）-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮（m）

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ9.24（1H，s，NH），7.85（1H，s，NH），7.38～7.24（4H，m，Ar-H），5.26（1 H，d，J＝3.5 Hz，CH），2.29（3H，s，CH3），2.12（3 H，s，CH3）；IR（KBr）：3 412，3 289，3 126，2 919，1 702，1 641，1 619，1 492，1 388，1 262，1 142，1 092，967，835 cm－1.

（3）5-乙氧羰基-4-（對甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2（1H）-硫酮（o）

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ10.33（1 H，s，NH），9.63（1H，s，NH），7.15（2H，d，J＝8.0 Hz，Ar-H），6.90（2H，d，J＝7.5 Hz，Ar-H），5.14（1 H，s，CH），4.02～3.98（2H，m，CH2），3.72（3H，s，CH3），2.30（3 H，s，CH3），1.10（3 H，t，J＝7.0 Hz，CH3）；IR（KBr）：3 323，3 175，2 902，1 674，1 576，1 371，1 178，1 119，760 cm－1.

（4）5-乙?；?4-苯基-6-甲基-3，4-二氫嘧啶－2（1H）-硫酮（q）

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ10.30（1H，s，NH），9.75（1 H，s，NH），7.38～7.22（5 H，m，Ar-H），5.28（1H，d，J＝3.5 Hz，CH），2.33（3H，s，CH3），2.14（3 H，s，CH3）；IR（KBr）：3 298，3 202，2 995，1 706，1 610，1 578，1 462，1 124，1 088，842，765 cm－1.

（5）6-甲基-2-氧代-N，4-二苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-酰胺（t）

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ9.55（s，1H，NH），8.75（1H，s，NH），7.59～7.24（11H，m，NH＋Ar-H），5.39（1H，d，J＝3.0 Hz，CH），2.04（3H，s，CH3）；IR（KBr）：3 312，3 268，2 998，1 703，1 672，1 624，1 465，1 488，1 128，1 092，838，684 cm－1.

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

為了探究反應的最佳條件，我們以離子液體［Hnmp］HSO4為催化劑，對氯苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯為反應模型，考察了反應的溶劑體系、反應溫度和催化劑用量等條件，實驗結果見表1.由表1可以看出，反應在無溶劑條件下進行時比使用溶劑的產率都高，而且反應時間大大縮短（組1—7）；組7—10表明離子液體［Hnmp］HSO4在反應中起到非常重要的催化作用且催化劑摩爾用量為醛用量的10%時，產率基本達到最大值，離子液體的用量進一步增加對產率增加很微弱.此外，溫度高于或低于100℃時（組7，11—12），產率都或多或少有所降低.因此，我們選擇在無溶劑條件下，離子液體摩爾用量為醛用量的10%，反應溫度100℃為該反應的最佳反應條件.

表1 不同反應條件下對氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素的縮合反應1）Table 1 Condensation reaction of 4-chlorobenzaldehyde，ethyl acetoacetate and urea under different conditions

2.2 不同反應底物參與反應的結果

在上述最佳反應條件下，我們對一系列不同取代的芳香醛，不同的1，3-二羰基化合物和尿素或硫脲進行了實驗，實驗結果見表2.由表2可知，離子液體［Hnmp］HSO4對不同的芳香醛都具有良好的催化活性.芳環(huán)上含有吸電子取代基和推電子取代基的芳香醛對反應無明顯影響，都能較高產率地得到相應的3，4-二氫嘧啶-2（1 H）-酮.用乙酰丙酮代替乙酰乙酸乙酯對反應產率并沒有明顯的影響.然而，用乙酰乙酰苯胺代替乙酰乙酸乙酯與芳香醛和尿素反應時，產率比較低.研究還發(fā)現(xiàn)硫脲與尿素具有相似的性質，能夠參與反應，得到相應的3，4-二氫嘧啶-2（1H）-硫酮，但與尿素參加的反應相比，時間稍長，產率稍低.

表2 無溶劑條件下離子液體［Hnmp］HSO4催化一鍋法合成3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮Table 2 One-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones catalyzed by ionic liquid［Hnmp］HSO4 under solvent-free conditions

2.3 催化劑的循環(huán)使用

離子液體作為綠色的溶劑或催化劑，在綠色合成過程中回收和重復使用是非常重要的.離子液體［Hnmp］HSO4的循環(huán)使用情況見表3.由表3可知，離子液體能夠循環(huán)使用且催化活性沒有明顯降低，使用第6次時，產物產率依然無明顯減少.

表3 離子液體［Hnmp］HSO4的循環(huán)使用Table 3 The reuse of ionic liquid［Hnmp］HSO4

3 結 論

利用廉價的酸性離子液體［Hnmp］HSO4作催化劑，芳香醛、1，3-二羰基化合物和尿素或硫脲在無溶劑條件下，“一鍋法”合成了一系列3，4-二氫嘧啶－2（1 H）-酮衍生物.離子液體［Hnmp］HSO4對不同的反應底物都具有良好的催化活性，即都能較高產率地得到相應的目標產物.產物通過熔點測定、紅外光譜和核磁共振氫譜表征，該合成方法具有操作簡單、反應時間短、產率高、不使用有機溶劑、離子液體可循環(huán)使用和環(huán)境友好等優(yōu)點，符合綠色化學的要求，具有重要的應用前景.

［1］KAPPE C O，F(xiàn)ABIAN W M F，SEMONES M A.Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators.A comparison of ab initio，semiempirical and X-ray crystallographic studies［J］.Tetrahedron，1997，53（8）：2803-2816.

［2］ATWAL K S，ROVNYAK G C，KIMBALL S D，et al.Dihydropyrimidine calcium channel blockers.3-substituted-4-aryldihydro-6-methyl-5-pyrimidine carboxylic acid esters as potent mimics of dihydropyridines［J］.Medicinal Chemistry，1990，33（9）：2629-2635.

［3］KAPPE C O.100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis［J］.Tetrahedron，1993，49（32）：6937-6963.

［4］OVERMAN L E，RABINOWITZ M H，RENHOWE P A.Enantioselective total synthesis of （-）-ptilomycalin A［J］.J Am Chem Soc，1995，117（9）：2657-2658.

［5］SNIDER B B，CHEN J，PATIL A D，et al.Synthesis of the tricyclic portions of batzelladines A，B and D.Revision of the stereochemistry of batzelladines A and D［J］.Tetrahedron Lett，1996，37（39）：6977-6980.

［6］BIGINELLI P.Synthesis of 4-aryl-3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones［J］.Gazz Chim Ital，1893（23）：360-416.

［7］HU E H，SIDLER D，DOLLING U H.Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction：an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones［J］.J Org Chem，1998，63（10）：3454-3457.

［8］SHARGHI H，JOKAR M.Al2O3／MeSO3H：a novel and recyclable catalyst for one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidinones or their sulfur derivatives in Biginelli condensation［J］.Synth Commun，2009，39（6）：958-978.

［9］RAMALINGAN C，KWAK Y W.Tetrachlorosilane catalyzed multicomponent one-step fusion of biopertinent pyrimidine heterocycles［J］.Tetrahedron，2008，64（22）：5023-5031.

［10］SHALAJA M，MANJULA A，VITTAL R B，et al.Simple protocol for the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones using SnCl2·2H2O-LiCl as an inexpensive catalyst system［J］.Synth Commun，2004，34（9）：1559-1564.

［11］陳維一，陸軍.高氯酸鎂催化合成 1，2，3，4-四氫嘧啶-2-酮［J］.有機化學，2004，24（9）：1111-1113.

［12］LIU Chen-jian，WANG Ji-de.Copper（Ⅱ）sulfamate：an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidine-2（1H）-ones and thiones［J］.Molecules，2009，14（2）：763-770.

［13］SALEHI H，GUO Qing-xiang.Efficient magnesium bromide-catalyzed one-pot synthesis of substituted 1，2，3，4-tetrahydropyrimidin-2-ones under solvent-free conditions［J］.Chin J Chem，2005，23（1）：91-97.

［14］VARALA R，ALAM M M，ADAPA S R，Bismuth triflate catalyzed one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones：an improved protocol for Biginelli reaction［J］.Synlett，2003（1）：67-70.

［15］AMINI M M，SHAABANI M，BAZGIR A.Tangstophosphoric acid（H3PW12O40）：an efficient and eco-friendly catalyst for the one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2（1H）-ones［J］.Catal Commun，2006，7（11）：843-847.

［16］CHITRA S，PANDIARAJAN K.Calcium fluoride：an efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones and their corresponding 2（1H）thione：an improved high yielding protocol for the Biginelli reaction［J］.Tetrahedron Lett，2009，50（19）：2222-2224.

［17］ZHANG Ming，LI Yi-qun.Facile one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-one catalyzed by Zn（NH2SO3）2［J］.Synth Commun，2006，36（7）：835-841.

［18］丁欣宇，施磊，景曉輝.氨基磺酸催化合成4－苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氫嘧啶-2（H）-酮［J］.精細石油化工進展，2005，6（10）：26-28.

［19］CHOUDHARY V R，TILLU V H，NARKHEDE V S，et al.Microwave assisted solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones by Biginelli reaction over Si-MCM-41 supported FeCl3catalyst［J］.Catalysis Communications，2003，4（9）：449-453.

［20］LI Ji-tai，HAN Jun-fen，YANG Jin-hui，et al.An efficient synthesis of 3， 4-dihydropyrimidin-2-ones catalyzed by NH2SO3H under ultrasound irradiation［J］.Ultrasonics Sonochemistry，2003，10（3）：119-122.

［21］PEREZ R，BERYOZKINA T，ZBRUYEV O I，et al.Traceless solid-phase synthesis of bicyclic dihydropyrimidones using multidirectional cyclization cleavage［J］.Journal of Combinatorial Chemistry，2002，4（5）：501-510.

［22］WELTON T.Room-temperature ionic liquids.Solvents for synthesis and catalysis［J］.Chem Rev，1999，99（8）：2071-2083.

［23］WELTON T.Ionic liquids in catalysis［J］.Coordination Chemistry Reviews，2004，248（21-24）：2459-2477.

［24］彭家建，鄧友全.室溫離子液體催化“一鍋法”合成3，4-二氫嘧啶-2-酮［J］.有機化學，2002，22（1）：71-73.

［25］GHOLAP A R，VENKATESAN K，DANIEL T，et al.Ionic liquid promoted novel and efficient one pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2-（1H）-ones at ambient temperature under ultrasound irradiation［J］.Green Chem，2004，6（3）：147-150.

［26］SHAABANI A，ROHMATI A.Ionic liquids-promoted efficient synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2-（1H）-ones［J］.Catal Lett，2005，100（3／4）：177-179.

［27］李明，郭維斯，文麗榮，等.新型無毒離子液體催化“一鍋煮”合成3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮［J］.有機化學，2005，25（9）：1062-1065.

［28］FANG D，LUO J，ZHOU X L，et al.One-pot green procedure for Biginelli reaction catalyzed by novel task-specific room-temperature ionic liquids［J］.Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2007，274（1／2）：208-211.

［29］SWTLOSKI R P，HOLBERY J D，ROGERS R D.Ionic liquids are not always green：hydrolysis of 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate［J］.Green Chem，2003，5（4）：361-363.

［30］黃寶華，汪艷飛，張焜，等.吡咯烷酮酸性離子液體的合成及其對酯化反應的催化活性［J］.催化學報，2007，28（8）：743-748.

One-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones catalyzed by acidic ionic liquid under solvent-free conditions

YANG Zhang－yan，GUO Hong－yun
（College of Chemical Engineering and Materials Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，China）

3，4-Dihydropyrimidin-2（1H）-ones and their derivatives were synthesized through threecomponent Biginelli reaction of aromatic aldehydes，1，3-dicarbonyl compounds and urea or thiourea using inexpensive acidic ionic liquid N-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate （［Hnmp］HSO4）as catalyst under solvent-free conventional heating condictions.The solvent system，amount of catalyst and reaction temperature were optimized in the experimental process.The optimization reaction including solvent free，10%molar amount of ionic liquid catalyst with respect to aldehydes and reaction temperature at 100℃ were obtained.This method has such advantages as simple procedure，short reaction time，high yields，free of organic solvent，environmentally friendly and the ionic liquid can be reused for six times without obvious loss in the catalytic activity.

ionic liquid；one-pot；Biginelli reaction；3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones

O626.41

A

1006-4303（2011）05-0511-05

2010-04-01

浙江省教育廳科研項目（20060811）

楊張艷（1984—），男，安徽亳州人，碩士研究生，主要從事離子液體在多組分有機合成的應用研究，E-mail：i03140225＠yahoo.com.cn.通信作者：郭紅云教授，E-mail：guohy63＠163.com.

（

劉 巖）