陳衛(wèi)東 (湖北省腫瘤醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

隨著我國逐步步入老齡化社會和肺癌發(fā)病率的上升，高齡肺癌患者也逐漸增加。根據(jù)患者的一般情況選擇適合的治療方法，有效控制疾病的同時改善患者的生存質量，提高腫瘤局部控制顯得尤其重要。三維適形放射治療是近年來發(fā)展起來的一項新型放射治療技術。本研究采用三維適形放療同步聯(lián)合長春瑞濱加順鉑方案治療老年非小細胞肺癌(NSCLC)患者87例，療效較好且不良反應輕。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2007年8月到2010年8月本院收治的87例老年NSCLC患者，男51例，女36例。年齡70～83歲，中位年齡78.6歲，10例患者治療時年齡＞80歲，均經(jīng)病理學(纖維支氣管鏡檢)或細胞學 (痰脫落細胞或穿刺細胞學)診斷證實，鱗癌49例，腺癌31例，腺鱗癌7例。中央型57例，周圍型30例。KPS≥70分，確診前半年體重減輕小于原體重的5%，無嚴重心肝腎病史，經(jīng)外科會診認為不適合手術或患者拒絕手術而接受治療?；颊咧委熐熬M行腹部B超、頭顱、肺CT及放射性核素骨掃描，按照2002年國際抗癌聯(lián)盟 (UICC)TNM分期標準臨床分期為ⅢA～ⅢB期 (縱隔淋巴結的判斷依據(jù)胸部CT，最小徑≥1.5 cm視為陽性)。治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。無其他惡性腫瘤病史。且均有可測量病灶，可依據(jù)胸部CT評價療效。治療過程中有轉移或者進展以致不能完成治療計劃者剔除觀察。放療中出現(xiàn)4級血液學毒性者恢復到3級以下繼續(xù)治療，3級以上的食管炎發(fā)生者恢復到2級以下繼續(xù)治療，PaO2下降到10 mmHg或者體溫高于38℃者停止治療至恢復為止。出現(xiàn)發(fā)熱性WHO 3級白細胞減少，使用G-CSF治療升高到2級繼續(xù)治療。

1.2 治療方法 患者取仰臥位，雙臂抱頭，采用負壓成形墊和放療模擬定位床架固定患者，行螺旋CT平掃，病變區(qū)掃描間距為5 mm，圖像信息經(jīng)磁盤傳至三維治療計劃系統(tǒng)，由放療科醫(yī)師與物理師共同勾畫靶區(qū)和危及器官，完成解剖影像的三維重建。CT掃描中縱隔淋巴結均勾畫大體腫瘤體積(GTV)，PTV在GTV的基礎上直接周擴0.5 cm，按95%等劑量曲線包繞PTV靶區(qū)，經(jīng)劑量體積直方圖進行評估，盡可能保護脊髓、正常肺組織、心臟等重要器官。采用10 MV-X線等中心非共面5～6個野照射，常規(guī)分割照射:2 Gy/次，5次/w，總劑量50～60 Gy。GTV定義為CT短徑＞10 mm的原發(fā)腫瘤或者陽性淋巴結灶。臨床靶體積 (CTV):鱗癌 (中心型肺癌為主)為GTV加6 mm的擴充區(qū)，中心型肺癌近支氣管處外放1.5 cm;腺癌 (以周圍型肺痛為主)為GTV加8 mm的擴充區(qū)。在勾畫GTV時，應注意腫瘤獲得良好劑量分布和放射毒性之間的平衡，如果患者的肺功能很差或GTV較大，則適當縮小GTV的擴充范圍。所有病例均不行預防性淋巴結照射。根據(jù)患者的肺功能狀況及呼吸幅度，適當加大患者上下PTV的外擴范圍，最大至GTV外10～15 mm。

勾畫靶區(qū)和重要臟器的位置，采用旋轉弧形照射或用4～6個非共面固定適形野照射，通過劑量體積直方圖 (DVH)進行靶體積、危及器官的劑量優(yōu)化。正常組織不超過其最大照射耐受劑量，其中脊髓照射劑量10 cm≤45 Gy，肺V20＜30%;食管最大劑量點＜50 Gy，全食管的受量＜30 Gy;心臟1/3體積≤60 Gy，2/3體積≤45 Gy。

所有患者放療前給予長春瑞濱和順鉑增敏，用藥方法:長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天，靜脈注射;順鉑40 mg/m2，第1、2天，靜脈注射，2～3個周期進行3 w。然后接受三維適形放療50～60 Gy(2 Gy/fraction，約6 w)，放療同步靜脈應用順鉑和長春瑞濱，1次/w至放療結束。放化療結束后繼續(xù)NP方案維持3 w。化療前后檢查血、尿、肝、腎常規(guī)、心電圖等，化療開始后隔日檢查血常規(guī)。Ⅳ°骨髓毒性應用GCSF及抗生素。

1.3 觀察指標 放療結束時、放療后1個月及此后的每3個月復查胸部CT，并進行常規(guī)體檢。

治療結束2個月進行療效評價。近期療效評定標準按1981年WHO實體瘤療效評定標準〔1〕，按照病灶退縮情況評價放療療效:分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)和進展 (PD)?；煻拘园凑誛HO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準觀察評價，分為0～Ⅳ級。正常組織急性期 (≤90 d)或慢性 (＞90 d)放療反應按美國腫瘤放射治療協(xié)作組 (RTOG)標準評價。急性放射性肺炎按照SWOG毒性標準評價。生活質量評定依據(jù)KPS評分法〔2〕，治療前、后計分，降低≥10分為下降，變化在10分內為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件，生存率計算用Kaplan-Meier法并Log-rank法檢驗差異。

2 結果

2.1 治療情況 隨訪日期截止于2011年1月31日，隨訪率95.33%，隨訪時間12～60個月，中位隨訪期33個月。失訪5例，失訪者生存期計算至末次隨訪日。根據(jù)WHO腫瘤近期臨床評價方法，誘導治療后反應率為57.5%，部分患者根據(jù)情況予以化療藥物減量治療。全組治療后CR 11.5%(10/87)，PR 67.8%(59/87)，SD 12.6%(11/87)，PD 7例?？傆行?(CR+PR)為79.3%，臨床獲益率為91.95%。中位生存期17個月，平均生存期24個月，疾病進展時間11.5個月。1、2、3年生存率分別為66.24%、48.7%、21.50%，見圖1。進一步分析發(fā)現(xiàn)T3期患者58例，T4期患者29例，1年生存率分別為74.3%和33.3%(P=0.03)。Ⅲa期患者61例，Ⅲb期患者26例，1年生存率分別為100%和39.0% (P=0.000 6)。治療前無體質量下降者81例，合并體質量下降者6例，1年生存率分別為93.1%和0，經(jīng)Log-rank檢驗有顯著差異，因遠處轉移者49例，因原發(fā)灶復發(fā)者19例。

本研究中所有的病例均全部完成治療計劃。在化療誘導治療過程中有5例患者因血液系統(tǒng)毒性作用，長春瑞濱在第3周時，每次劑量減為10 mg/m2。1例患者因出現(xiàn)Ⅲ°骨髓抑制而使放療時間延長5 d。局部癥狀緩解情況為:能明顯改善局部晚期NSCLC患者的胸痛、血痰、氣短及上腔靜脈綜合征(SVCS)等臨床癥狀。

圖1 總生存曲線

2.2 不良反應 早期毒性反應主要為放射性食管炎、胃腸道反應和骨髓抑制。依據(jù)臨床癥狀，21例發(fā)生2級以下放射性食管炎;依據(jù)影像學檢查，18例放療結束后半年內出現(xiàn)局灶性放射性肺炎。急性副反應中24.1%的患者出現(xiàn)急性放射性食管炎，3例3～4級急性放射性食管炎發(fā)生。55.1%的患者出現(xiàn)胃腸道反應，經(jīng)過格拉司瓊、地塞米松及奧美拉唑治療后均能緩解。58.6%的患者出現(xiàn)白細胞下降，其中1例出現(xiàn)Ⅲ°骨髓抑制。無治療相關性死亡。見表1。

表1 患者毒副反應情況(n)

3 討論

NSCLC的發(fā)病率占肺癌總數(shù)的75% ～80%。對于年齡≥75歲的老年患者，多伴有器質性疾病不能耐受手術或拒絕手術，治療主要以化療、放療為主〔3〕。研究顯示，長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇類藥物為治療老年NSCLC的標準藥物。嵇曉艷等〔3〕研究顯示，與最佳支持治療相比，含鉑類化療方案治療晚期NSCLC可以延長生存期，改善生活質量;MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)研究表明〔4，5〕，對于老年非小細胞肺癌患者而言，兩藥聯(lián)合化療組與年輕患者組相比，在疾病進展期、緩解率、生命質量和生存率等方面無明顯差別，僅聯(lián)合方案的毒性反應稍高于單藥組。根據(jù)大樣本量隨機臨床研究結果，內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼和吉非替尼也是積極治療的1線推薦藥物。Ready等〔6〕認為目前治療局部晚期NSCLC的最好方法是化療加放療的綜合治療，有互相協(xié)同、互相補充、互相加強的作用?；熍c放療同時應用，既可增加腫瘤對放射線的敏感性，又同時可控制遠處轉移?；谝陨蠂鴥韧庀嚓P研究結果，本課題選擇了相對于普通放療副反應較小的三維適形放療聯(lián)合鉑類單藥化療治療年齡≥70歲的老年NSCLC患者。

三維適形放療(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)是一種高精度的放射治療。它利用CT圖像重建三維的腫瘤結構，通過在不同方向設置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下方向)上與靶區(qū)形狀一致，同時使病灶周圍正常組織的受量降低。腫瘤放療的理想境界是只照射腫瘤而不照射腫瘤周圍的正常組織。隨著計算機技術和腫瘤影像技術的發(fā)展，產生了腫瘤及其周圍正常組織和結構上的虛擬三維重建及顯示技術。在三維計劃系統(tǒng)中，可以在基于病人實體的虛擬圖像上通過計算得出劑量分布的真實情況，對照射效果進行適時的評價并進行優(yōu)化。這樣就改善了放療計劃實施過程的精確性，最大程度的照射腫瘤，最好的保護腫瘤周圍的正常組織。

三維適形放療是目前放射治療的主流技術，適用于絕大部分的腫瘤，特別是在腦腫瘤、頭頸部腫瘤(包括喉癌、上頜竇癌、口腔癌等)、肺癌、縱隔腫瘤、肝腫瘤、前列腺癌等方面療效顯著。NP方案是臨床常用的治療晚期NSCLC的有效方案。21 d長春瑞濱和順鉑對放療誘導治療有效率達57.5%，與Scagliotti等報道的44%接近，比Huber等報道的36.6%更好，顯示該聯(lián)合化療在老年肺癌中較單藥順鉑更有效。且長春瑞濱有放療增敏作用，能加強對腫瘤細胞的毒作用，放化療結合能維持較長的有效期?？紤]到老年肺癌患者的特殊性，在盡可能降低放療毒副反應的同時達到消滅腫瘤細胞的目的，本研究采用的三維適形放療靶區(qū)僅包括了胸部CT所示的可見腫瘤病灶，未行引流淋巴結區(qū)域的預防照射。本研究結果顯示，主要毒副反應表現(xiàn)為放射性食管炎、輕度胃腸道反應和Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制。2級放射性食管炎的發(fā)生率為19.4%，未見3、4級放射性食管炎發(fā)生。胃腸道反應以惡心、嘔吐為主，經(jīng)格拉司瓊、地塞米松和奧美拉唑治療后可以緩解，且不影響放療進程，無4級胃腸道反應。血液學毒性反應中較明顯的是骨髓抑制，30.6%的患者出現(xiàn)白細胞下降，其中1例出現(xiàn)3級骨髓抑制，經(jīng)升白治療后緩解，不影響放化療進程。本研究未見急性放射性肺炎發(fā)生。78例患者無治療相關性死亡?？傊?級毒副反應中除放射性食管炎及胃腸道反應較多外，2～4級毒副反應發(fā)生率均較低。牛德森等〔7〕研究顯示對于不能或拒絕行手術治療的老年晚期非小細胞肺癌患者，三維適形放療聯(lián)合單藥順鉑化療顯示出其良好的近期療效，并具有安全性，毒副反應可以耐受。與本研究結果相同。

放、化療綜合治療作為標準治療模式用于提高局部控制率和降低晚期肺癌遠處轉移，已被沿用多年。國內外均有報道同步放化療治療局部晚期NSCLC療效明顯好于單純放療，且不良反應差別無統(tǒng)計學意義。近年，研究表明與序貫放化療相比，同期治療在總的有效率上優(yōu)于序貫放化療，且治療時間更短。多家治療中心在2005年第2屆中國肺癌高峰共識會議〔7〕上曾達成共識:如果患者能耐受，放療和化療同步治療的療效優(yōu)于序貫治療，但患者必須是預后良好型(KPS≥70，體質量減輕≤5%)〔7〕。本研究對87例Ⅲ期NSCLC患者給予三維適形放療和NP方案同期化療，結果87例患者全部如期完成適形放療。本研究中患者放射性食管炎、放射性肺炎、肝腎功能異常發(fā)生率均較低，且程度較輕，均未影響到患者的整體治療?？赡苡捎诨颊吣挲g偏大，對化療的毒副作用耐受差，有58.6%的患者出現(xiàn)白細胞下降，G-CSF經(jīng)過升白治療后，骨髓抑制好轉。

治療過程中及治療后復查胸部CT示，放療期間病灶沒有明顯縮小或完全消失，而在治療后2個月內效果最為理想。

目前，許多人認為老年肺癌患者對放化療耐受性差不應進行積極治療，但研究表明選擇恰當?shù)闹委煼桨钢陵P重要〔8～10〕。本研究證明三維適形放療聯(lián)合小劑量順鉑治療年齡≥70歲的老年NSCLC療效較好，毒性反應輕，耐受性好，能提高腫瘤的局部控制率，改善生存質量，值得進一步臨床觀察與應用，遠期療效及生存分析有待進一步追蹤隨訪和深入分析。

1 Baas P，Belderbos JS，van den Heuvel M.Chemoradiation therapy in nonsmall cell lung cancer〔J〕.Curr Opin Oncol，2011;23(2):140-9.

2 Hallqvist A，Wagenius G，Rylander H，et al.Concurrent cetuximab and radiotherapy after docetaxel-cisplatin induction chemotherapy in stageⅢNSCLC:satellite-a phaseⅡstudy from the Swedish Lung Cancer Study Group〔J〕.Lung Cancer，2011;71(2):166-72.

3 嵇曉艷.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應用，2008;10(2):61-2.

4 Segawa Y，Kiura K，Takigawa N，et al.PhaseⅢ trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin，vindesine，and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer:OLCSG 0007〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(20):3299-306.

5 Gridelli C，Perrone F，Cigolari S，et al.The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)phaseⅢtrial:gemcitabine+vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients〔C〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2010;20:230.

6 Ready NE，Vokes EE.Induction or consolidation systemic therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2010;42(1):65-9.

7 Gridelli C，Maione P，Rossi A，et al.Treatment of advanced non-smallcell lung cancer in the elderly〔J〕.Lung Cancer，2009;66(3):282-6.

8 許 淼，張麗萍.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細胞肺癌臨床觀察〔J〕.中國社區(qū)醫(yī)師，2008;24(10):26.

9 Guckenberger M，Wilbert J，Richter A，et al.Potential of adaptive radiotherapy to escalate the radiation dose in combined radiochemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011;79(3):901-8.

10 李國文，郭躍信.三維適形放射治療70歲以上老年人非小細胞肺癌48例臨床觀察〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2007;26(9):653-5.