譚含璇, 初紅霞, 樊靜靜, 阮 磊, 全小慶，4, 劉 寧, 王文隆, 劉 洋, 林 立, 宋玉娥, 呂家高, 劉啟功, 張存泰，4, 王 琳, 白 融△

(1武漢市普愛醫(yī)院西院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430034；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430030；3煙臺毓璜頂醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 煙臺 264000；4華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430030；5武漢婦女兒童醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430016)

·論著·

心力衰竭犬跨室壁心肌復(fù)極時間和不應(yīng)期離散度的致心律失常機(jī)制研究*

譚含璇1▲, 初紅霞2，3▲, 樊靜靜2, 阮 磊2, 全小慶2，4, 劉 寧5, 王文隆2, 劉 洋2, 林 立2, 宋玉娥2, 呂家高2, 劉啟功2, 張存泰2，4, 王 琳2, 白 融2△

(1武漢市普愛醫(yī)院西院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430034；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430030；3煙臺毓璜頂醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 煙臺 264000；4華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430030；5武漢婦女兒童醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430016)

目的從復(fù)極和不應(yīng)期兩個角度,觀察不同部位起搏對心力衰竭犬三層心肌跨室壁復(fù)極和不應(yīng)期離散度的影響及其可能的致心律失常機(jī)制。方法正常犬8只和心力衰竭模型犬5只，模擬臨床上充血性心力衰竭患者接受心臟再同步治療的情況，分別從右心室心內(nèi)膜、左心室心外膜和雙心室發(fā)放刺激，在體記錄和比較犬三層心肌的單相動作電位時程、不應(yīng)期及其跨室壁離散度。在心力衰竭犬組，給予維拉帕米進(jìn)行干預(yù)并重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果心力衰竭犬三層心肌的動作電位時程與不應(yīng)期均有延長，中層心肌動作電位時程延長最明顯[(279.30±54.81)msvs(270.03±57.58)ms,P<0.01]，跨室壁復(fù)極離散顯著增大[(29.80±25.67)msvs(20.60±12.65)ms,P<0.01 ]，不應(yīng)期離散有所減小[(29.21±15.83)msvs(31.25±20.83)ms,P>0.05]；左心室心外膜和雙心室刺激增加跨室壁復(fù)極離散度,但對跨室壁不應(yīng)期離散度無明顯影響；維拉帕米能在一定程度上延長中層和心外膜下心肌的動作電位時程與不應(yīng)期，減小跨室壁復(fù)極和不應(yīng)期離散[心力衰竭犬給予維拉帕米后 (24.50±15.18)msvs正常犬(31.25±20.83)ms,P<0.05]。結(jié)論心力衰竭犬跨室壁復(fù)極離散增大、不應(yīng)期離散減?。痪S拉帕米減小心力衰竭犬跨室壁復(fù)極與不應(yīng)期離散；左心室心外膜參與的起搏方式對心肌不應(yīng)期無明顯影響，但增大跨室壁復(fù)極離散，且這一效應(yīng)不能被維拉帕米矯正。

不應(yīng)期; 復(fù)極; 跨室壁離散; 維拉帕米; 心力衰竭; 心肌

充血性心力衰竭的治療是心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨的難題，常規(guī)的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管”治療雖能改善癥狀，卻不能降低死亡率；多種神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗藥物的應(yīng)用顯著改善了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。但是隨著病情的進(jìn)展，心肌收縮力不斷減弱，心臟逐漸擴(kuò)大，即使給予合適的藥物治療也收效甚微，最主要的原因之一是充血性心力衰竭患者心臟各腔室間、心室內(nèi)常存在傳導(dǎo)障礙，使得房室間、左右心室間以及心室內(nèi)運(yùn)動不同步，而這種電-機(jī)械障礙最終會導(dǎo)致心臟射血功能進(jìn)一步下降(圖1)?；谝陨显?，心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy， CRT)作為一種治療手段應(yīng)運(yùn)而生。它在傳統(tǒng)雙腔起搏器的基礎(chǔ)上起搏左心室，通過在右心室心內(nèi)膜與心外膜的冠狀靜脈竇心室支各植入一根電極，調(diào)整兩根電極間的時間間隔使左右心室達(dá)到同步除極，恢復(fù)心臟運(yùn)動的同步性(圖2)。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，CRT確實(shí)能緩解患者的癥狀，降低住院率[1]；但仍陸續(xù)有報(bào)道稱一部分病人在安裝CRT后，因惡性心律失常而死亡[2-4]。有鑒于此，我們提出假設(shè)：CRT在改善心功能的同時，是否也導(dǎo)致心肌的電不穩(wěn)定，從而更易誘發(fā)心律失常呢? 在前期研究[5,6]的基礎(chǔ)上，我們模擬臨床上充血性心力衰竭患者接受CRT治療的情況，在實(shí)驗(yàn)室條件下從心肌復(fù)極與心肌不應(yīng)期兩個角度觀察不同部位起搏對三層心肌跨室壁復(fù)極和不應(yīng)期離散的影響及其可能的致心律失常機(jī)制，并進(jìn)一步選用藥物進(jìn)行干預(yù)，以期能為今后的臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。

材 料 和 方 法

1方法

1.1實(shí)驗(yàn)分組 (1)對照組：健康成年雜種犬8只，雌雄不拘。(2)心力衰竭組:成年犬5只，雌雄不拘，按照本實(shí)驗(yàn)室已報(bào)道的方法[7]，制備犬三度房室傳導(dǎo)阻滯及快速心室起搏心力衰竭犬模型，主要步驟包括：利用導(dǎo)管射頻消融的方法阻斷犬之房室結(jié)致三度房室傳導(dǎo)阻滯，繼而為犬植入經(jīng)改裝的人用永久起搏器及電極(Medtronic 5985和4057-58 cm)，快速起搏犬右心室(頻率為200-250次/min)持續(xù)3周。心力衰竭犬表現(xiàn)為厭食、氣促，B超證實(shí)有心臟擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低及肝淤血、漿膜腔積液等。

1.2開胸手術(shù) 戊巴比妥鈉(中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司提供)首劑量按30 mg/kg給予(配制成3%濃度，根據(jù)犬的呼吸和反應(yīng)，必要時追加)，麻醉成功后根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要，于胸背部、腹股溝區(qū)剃毛，建立靜脈通道。將麻醉犬固定于專用手術(shù)桌上，行氣管插管后接呼吸機(jī)輔助通氣：SIMV模式，潮氣量10-15 mL·kg-1·min-1,輔助呼吸頻率20次/min，吸入氧濃度40%-60%。正中開胸，以電凝刀及骨蠟徹底止血，胸?fù)纬浞直┞缎呐K，剪開心包制造吊床,呼吸機(jī)潮氣量調(diào)至15-20 mL·kg-1·min-1，其余參數(shù)不變。實(shí)驗(yàn)過程中適當(dāng)補(bǔ)液。

Figure 1. Electrical-mechanical dyssynchrony in the situation of congestive heart failure.The atrio-ventricular, inter-ventricular or/and intra-ventricular dyssynchrony of the cardiac chambers decreases the ejection volume of the ventricles, which contributes to the development of congestive heart failure (The image was modified from Media Library Presentation“Guiding cardiac resynchronization therapy through images”provided by Medtronic, Inc.).

圖1充血性心力衰竭時心臟電-機(jī)械障礙的示意圖

Figure 2. Illustration (right) and X-ray image demonstrating cardiac resynchronization therapy (CRT) system at implantion (left upper: coronary sinus venogram; left lower: position of the three pacing leads in the heart).The CRT system usually includes a right atrial and a right ventricular endocardial pacing leads, while another lead is placed in the coronary sinus to pace the left ventricle from the epicardium. In this way, the device can resynchronize the atrium and ventricles by stimulating both right and left ventricles simultaneously (The images were modified from Media Library Presentation“Guiding cardiac resynchronization therapy through images”provided by Medtronic, Inc.).

圖2心臟再同步治療的工作機(jī)制模式圖及植入時電極部位示意圖

1.3在體心電記錄

①心電圖 將針式電極置于犬四肢皮下記錄肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖。

②單相動作電位(monophasic action potential, MAP)記錄電極 采用的是本實(shí)驗(yàn)室特制的三層心肌復(fù)合電極。該電極為一直徑約1.2 mm的中空帶尖孔和側(cè)孔不銹鋼針，經(jīng)絕緣處理后插入四根直徑約0.3 mm、外層包裹聚四氟乙烯的鋼絲：兩根從尖孔穿出并制成一小倒鉤用作記錄心內(nèi)膜下心肌(sub-endocardium)的MAP；另兩根從鋼針側(cè)孔穿出，用作記錄中層心肌(mid-layer myocardium)的MAP。另兩根絕緣鋼絲固定于一個軟木塞上，后者可在鋼針上滑動并記錄心外膜下心肌(sub-epicardium)的MAP(圖3)。

③刺激電極 經(jīng)犬一側(cè)股靜脈或頸靜脈插管，將一根人用心內(nèi)電生理導(dǎo)管送至犬右室心尖部，該導(dǎo)管用于右室心內(nèi)膜(right ventricular endocardial, RV-Endo)刺激，另一導(dǎo)管縫于犬左室外側(cè)壁的心外膜上，用于左室心外膜(left ventricular epicardial, LV-Epi)刺激。雙心室(biventricular, BiV)刺激時將上述兩導(dǎo)管的尾端相連，即可模擬CRT的起搏模式。

④刺激方案 1)不同部位刺激：分為心內(nèi)膜、心外膜和雙心室刺激，具體同上述。2)不同周期刺激：S1S1刺激：分別從800 ms和500 ms步長開始連續(xù)發(fā)放刺激，每8-10個刺激后遞減50 ms,直至250 ms步長或心肌不應(yīng)期。S1S2刺激：2種模式的S1S2刺激順序?yàn)椋篍RP1：8個S1S1(500 ms)后給予S2刺激，S1S2間期按步長為5 ms逐漸遞減直至250 ms或心肌不應(yīng)期。ERP2：8個S1S1(800 ms)后給予S2刺激，S1S2間期按步長為5 ms逐漸遞減直至250 ms或心肌不應(yīng)期。

Figure 3. The system and electrodes forinvivoaction potential and ECG recording.Using our self-designed electrodes, it is possible to simultaneously record monophasic action potentials (MAP) from three layers of myocardium in a model of ventricular wedge. A, B and C in the figure represent sub-endocardium, mid-layer myocardium and sub-epicardium, respectively. Left upper: cross section of ventricular myocardium and relative position of the electrodes; right upper: simulation diagram of our self-designed electrodes; lower: simultaneous recording of MAP and ECG via a polygrapher (The images were modified from“Heart myocardium and coronary artery diagram”created by Patrick J. Lynch and C. Carl Jaffe and provided by Wikimedia.org; and from online resource published on Gene&I Scientific Ltd. website).

圖3在體記錄犬三層心肌單向動作電位和心電圖的示意圖

⑤記錄參數(shù)及定義 1) QRS：體表心電圖上QRS波群的時限(圖4A)。2)Tp-Te間期(Tpeak-Tendinterval)：體表心電圖上T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時限。3)三層心肌動作電位：將上述自制的記錄MAP的鋼針插入犬左心室壁，將心內(nèi)膜電極緊壓于左室內(nèi)膜面，中層電極位于心室壁內(nèi)，根據(jù)室壁的厚度調(diào)整軟木塞位置，將固定其上的電極緊壓于心外膜上，各電極連于四導(dǎo)生理儀同步記錄心內(nèi)膜下心肌、中層心肌和心外膜下心肌的MAP。4)跨室壁復(fù)極離散(transmural dispersion of repolarization, TDR)：S1S1刺激時，同步記錄的三層心肌MAP時程中最長與最短者之差即為TDR(圖4B)。5)整體心臟不應(yīng)期：從不同部位、按不同模式發(fā)放S1S2刺激，以S2刺激不能奪獲心室肌、體表心電圖上QRS波脫落為指標(biāo)，定義為整體心臟不應(yīng)期。6)跨室壁不應(yīng)期離散：從不同部位、按不同模式發(fā)放S1S2刺激，以S2刺激時任一層心肌之單向動作電位脫落為該層心肌的不應(yīng)期；三層心肌不應(yīng)期的最大值和最小值之差即為跨室壁不應(yīng)期離散。

⑥維拉帕米(verapamil)干預(yù) 對心力衰竭組動物，在完成基礎(chǔ)狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)后，給予維拉帕米干預(yù)后重復(fù)上述各種刺激。鹽酸維拉帕米經(jīng)靜脈給藥，0.1 mg/kg iv,隨后以0.01 mg/kg持續(xù)微泵注入。穩(wěn)定15 min后開始后續(xù)實(shí)驗(yàn)，自身心率太慢則給予臨時起搏。用藥前后的刺激方案、刺激部位以及記錄參數(shù)保持一致。

2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

Figure 4. ECGs with different pacing sites and measurement of transmural dispersion of repolarization.A: When pacing from left ventricular epicardium (LV-Epi) or right ventricular endocardium (RV-Endo), the QRS was wide; however,during biventricular (BiV) pacing, the QRS duration became shortened, indicating the resynchronized depolarization of both ventricles.B: The difference between the longest and the shortest actions potential durations among three layers of myocardium was defined as transmural dispersion of repolarization, which correlated to the interval between the peak and the end of T wave on ECG (Tp-Teinterval).

圖4不同部位刺激時記錄的犬心電圖(A)、犬三層心肌單向動作電位及跨室壁復(fù)極離散示意圖(B)

結(jié) 果

1心電圖指標(biāo)的變化

在任何頻率下不同部位刺激時QRS時限差異顯著(P<0.01),見圖4A，LV-Epi刺激時最長為(150.67±l1.37)ms，BiV刺激時最窄為(108.33±18.50)ms，RV-Endo刺激時為(143.43±16.17)ms。在相同頻率下、不同部位刺激時QT間期并無顯著差異(P>0.05)；同一刺激頻率下Tp-Te間期以BiV刺激時最長，與其它部位相比顯著差異(P<0.01)；其次為心外膜起搏。隨刺激頻率加快，Tp-Te間期縮短；但S1S1間期<500 ms后，各刺激頻率間無顯著差異。同等條件下，心力衰竭犬的Tp-Te間期長于對照組正常犬[(75.13±18.14)msvs(64.30±19.62)ms,P<0.01]。

2三層心肌單相動作電位時程(monophasicactionpotentialduration，MAPD)及TDR的變化

三層心肌MAPD隨刺激頻率增快而遞減，且在同一頻率下以LV-Epi刺激時最長，BiV刺激時次之，RV-Endo刺激時最短(P<0.01)。無論何部位、何種頻率刺激時，中層心肌的MAPD總是最長，心外膜心肌的MAPD最短。與對照組正常犬相比，心力衰竭模型犬的中層心肌MAPD顯著延長，TDR增大；維拉帕米干預(yù)后，不同部位起搏時的MAPD、TDR和Tp-Te等指標(biāo)的差異仍存在，但就用藥前后比較，心力衰竭模型犬中層和心外膜下心肌的MAPD延長更為明顯，使TDR程度有所減少,見表1、2。

表1 給予維拉帕米前后心力衰竭犬三層心肌單相動作電位時程和跨室壁復(fù)極離散度及其與正常犬的比較

**P<0.01vsnormal canine. MAPD: monophasic action potential duration; TDR: transmural dispersion of repolarization.

表2 刺激部位和藥物干預(yù)兩因素方差分析時心力衰竭犬三層心肌單向動作電位時程與跨室壁復(fù)極離散度的比較

3不同刺激方案不應(yīng)期的比較

心肌不應(yīng)期的長短受到刺激周長的影響，因此本研究采用了兩種不同的S1S2刺激方案來排除這一因素的作用，在進(jìn)行下一步不同刺激部位或不同層心肌不應(yīng)期的比較之前，先比較不同刺激方案下心肌不應(yīng)期的差異，結(jié)果顯示，無論是在正?；蛐牧λソ呷?，無論是否給予維拉帕米干預(yù)，無論哪一層心肌的不應(yīng)期都不受刺激方案的影響，即本研究中兩種刺激方案下的不應(yīng)期無顯著差異，在后續(xù)比較中不再作為變量納入統(tǒng)計(jì)分析中。

4三層心肌不應(yīng)期及其離散的比較

(1)與正常犬[(235.75±37.51)ms]相比，心力

衰竭犬心外膜下心肌的不應(yīng)期明顯延長[(253.42±47.32)ms,P<0.05]，但不應(yīng)期離散在兩組動物間并無顯著差異[(31.25±20.83)msvs(29.21±15.83)ms,P>0.05]。(2)在心力衰竭犬組內(nèi)比較時，給予維拉帕米后三層心肌的不應(yīng)期均有一定程度的延長，以心外膜下心肌和心內(nèi)膜下心肌更明顯，中層心肌不應(yīng)期變化不大，不應(yīng)期離散有所減少，但均未達(dá)到顯著差異,見表3。(3)在心力衰竭犬與正常犬組間比較時，心力衰竭犬給予維拉帕米后心外膜下心肌不應(yīng)期的差異更顯著，心力衰竭犬三層心肌的不應(yīng)期離散度減小甚至小于正常犬[(24.50±15.18)msvs( 31.25±20.83)ms,P<0.05]，見圖5。

圖5給予維拉帕米前后心力衰竭犬三層心肌有效不應(yīng)期及其離散度與正常犬的比較

表3給予維拉帕米前后心力衰竭犬三層心肌不應(yīng)期及其離散的比較

BeforeverapamilAfterverapmilERPofsub-endocardium244．0±53．4253．8±46．8ERPofmid-layermyocardium256．1±52．8256．8±44．0ERPofsup-epicardium253．0±47．3261．7±42．8TransmuraldispersionofERP29．2±15．824．5±15．2

ERP: effective refractory period.

5不同部位刺激時犬心臟整體不應(yīng)期的比較

無論在正常犬或心力衰竭犬，無論是在維拉帕米干預(yù)前后，3種不同部位刺激(心外膜、心內(nèi)膜及雙心室)對犬心臟整體不應(yīng)期無顯著影響，兩兩比較無顯著差異,見表4。

表4給予維拉帕米前后不同部位刺激時心力衰竭犬整體心臟不應(yīng)期的比較

BeforeverapamilAfterverapamilRV-Endopacing230．5±31．9235．5±27．4LV-Epipacing221．0±51．6239．5±41．2BiVpacing217．5±42．4228．0±31．2

RV-Endo: right ventricular endocardial; LV-Epi: left ventricular epicardial; BiV: biventricular

討 論

惡性室性心律失常是心力衰竭的主要并發(fā)癥及死亡原因，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。自發(fā)現(xiàn)M細(xì)胞以來，越來越多的研究表明，心內(nèi)膜下、中層(M細(xì)胞)與心外膜下三層心肌之間的電生理異質(zhì)與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，中層心肌的M細(xì)胞比其它兩層心肌細(xì)胞具有更長的MAPD,在外界因素作用或者心肌發(fā)生病變(如擴(kuò)張型心肌病)時，中層心肌動作電位時程、復(fù)極時間的延長也最為顯著，從而導(dǎo)致了三層心肌跨室壁復(fù)極離散增大，后者是折返性心律失常的發(fā)生基礎(chǔ)之一[8]。與之相對應(yīng)，體表心電圖上反映TDR的指標(biāo)Tp-Te間期也可發(fā)生變化[9]。本研究及既往的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均支持上述理論。

不應(yīng)期是心肌電穩(wěn)定性的另一重要指標(biāo)，代表興奮恢復(fù)時間，反映細(xì)胞的再去極化能力。一般認(rèn)為，不應(yīng)期延長則期前興奮(早搏)不易產(chǎn)生，折返難以維持，心律失常不易發(fā)生；但對于整體心臟而言，局部心肌不應(yīng)期的明顯改變可能引起區(qū)域性不應(yīng)期離散增大，激動則可能在傳導(dǎo)中局部受阻而形成折返，導(dǎo)致心律失常[10]。在不應(yīng)期離散程度一定的情況下，不應(yīng)期持續(xù)時間越長，心室肌的致顫閾值越高；在不應(yīng)期持續(xù)時間一定的情況下，不應(yīng)期離散度越大，心室肌致顫閾值越低。當(dāng)不應(yīng)期離散增大時，心肌處于最小和最大不應(yīng)期之間的時間越長，需要引起室性心律失常的期間刺激持續(xù)的時間就越短，因此不應(yīng)期離散是產(chǎn)生折返性心律失常的另一個重要原因[11]。

以往對三層心肌跨室壁不應(yīng)期離散的研究不多。我們實(shí)驗(yàn)室曾報(bào)道在心肌缺血狀態(tài)下，交感神經(jīng)刺激能增加跨室壁不應(yīng)期離散度，后者基本不受迷走神經(jīng)張力的影響；同時，在心肌肥厚時，中層心肌不應(yīng)期延長更甚于其它兩層心肌，導(dǎo)致跨室壁離散度增大，但胺碘酮(Ⅲ類抗心律失常藥物，Amiodarone)能使肥厚心肌的跨室壁離散度減少。本研究結(jié)果與以往的報(bào)道既有一致的地方，如給予維拉帕米后心力衰竭犬跨室壁不應(yīng)期離散度減少；也有不同點(diǎn)，如盡管心力衰竭犬三層心肌的不應(yīng)期均較正常犬延長，但以心外膜下心肌延長最明顯[12-15]。我們推測可能的機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：(1)擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭犬的心肌病理變化不同于肥厚、缺血心肌，自主神經(jīng)張力狀態(tài)也有差異，加之本組動物在心肌病變的基礎(chǔ)上尚有心力衰竭，因此心肌不應(yīng)期異質(zhì)性表現(xiàn)不同。不應(yīng)期的變化可能是對MAPD延長和TDR增大的一種自身保護(hù)反應(yīng)；(2)心肌肥厚、缺血時的不應(yīng)期離散的產(chǎn)生可能與延遲整流鉀通道(IKs)表達(dá)減少、心肌細(xì)胞內(nèi)外Na+- H+與Na+-Ca2+交換相對減少等有關(guān)[10]；而心力衰竭犬心肌不應(yīng)期的改變可能與失活Na+通道的緩慢復(fù)活有關(guān)[16]。我們之所以在本實(shí)驗(yàn)中選擇維拉帕米作為干預(yù)藥物，主要是考慮到心力衰竭時心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控的異常以及維拉帕米對于TDR的影響。心力衰竭時心肌細(xì)胞內(nèi)存在鈣穩(wěn)態(tài)異常及收縮偶聯(lián)障礙，表現(xiàn)為鈣瞬變幅度下降，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度下降時間延長；與此同時心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子外溢，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高，后者則會引起Na+-Ca2+交換電流、鈣依賴氯離子流和一些非選擇性的陽離子通道電流的加強(qiáng)。這些電流在接近靜息電位時是內(nèi)向電流，可引起除極活動產(chǎn)生動作電位，誘發(fā)心律失常。維拉帕米能阻斷心肌細(xì)胞膜上的電壓依賴型L型鈣通道，減少鈣離子流，從而消除鈣通道介導(dǎo)的折返活動，減少心律失常[17,18]。當(dāng)然，我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床實(shí)踐還存在一定距離，在心力衰竭患者使用維拉帕米必須考慮到其負(fù)性肌力作用，但至少這一發(fā)現(xiàn)為今后的進(jìn)一步研究提供了線索。

雙心室起搏，又稱心臟再同步治療，通過同步起搏右心室心內(nèi)膜與左心室心外膜，糾正心力衰竭時的心電與機(jī)械不同步，從而提高心搏出量、改善心功能，是近年來心力衰竭非藥物治療方式的重大進(jìn)展。但由于CRT改變了心室肌生理性的跨室壁除極、復(fù)極順序，因此有潛在的致心律失常作用[6,19]，我們的臨床及實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，雙心室或左心室心外膜刺激會引起三層心肌TDR增大；但近來研究發(fā)現(xiàn)，不同部位的刺激對心肌的不應(yīng)期及其離散度并無明顯作用。在我們實(shí)驗(yàn)中，維拉帕米可使中層及外膜的MAPD和ERP延長，但對于心內(nèi)膜下心肌的MAPD及ERP影響較小，使上述三者的對比發(fā)生變化，凈效應(yīng)是使跨室壁復(fù)極和不應(yīng)期離散減小，或可預(yù)防跨室壁折返的發(fā)生，在一定程度上改良了心律失常發(fā)生和維持的基質(zhì)。但維拉帕米并不能完全抵消LV-Epi或BiV起搏引起的MAPD延長及TDR增大，并不能完全糾正由雙心室、左心室心外膜刺激引起的復(fù)極離散度增大。

綜上所述，我們認(rèn)為，心力衰竭犬心肌電生理異常主要表現(xiàn)為中層心肌復(fù)極時間延長、TDR增大及心外膜下心肌不應(yīng)期顯著延長。在給予維拉帕米干預(yù)后，心力衰竭犬心肌的跨室壁復(fù)極與不應(yīng)期離散均有減少，對預(yù)防心律失常的發(fā)生有一定作用；但另一方面，左心室心外膜參與的起搏方式雖對心肌不應(yīng)期無明顯影響，但增大TDR，且這一效應(yīng)不能被維拉帕米抵消，因此仍有潛在的致心律失常的作用。本研究結(jié)果進(jìn)一步闡明了心肌復(fù)極、不應(yīng)期兩個主要電生理特性在心力衰竭時室性心律失常發(fā)生發(fā)展中的作用，并為今后尋找安全、有效的治療方式提供了線索。

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Roleoftransmuraldispersionofmyocardialrepolarizationtimeandeffectiverefractoryperiodindevelopmentofarrhythmiasinheartfailurecanine

TAN Han-xuan1, CHU Hong-xia2, 3, FAN Jing-jing2, RUAN Lei2, QUAN Xiao-qing2, 4, LIU Ning5, WANG Wen-long2, LIU Yang2, LIN Li2, SONG Yu-e2, LV Jia-gao2, LIU Qi-gong2, ZHANG Cun-tai2, 4, WANG Lin2, BAI Rong2

(1DepartmentofGeriatrics,WesternCampus,PuAiHospitalofWuhanCity,Wuhan430034,China;2DivisionofCardiology,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China;3DepartmentofCardiology,YuHuang-dingHospitalofYantai,Yantai264000,China;4DepartmentofGeriatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China;5DepartmentofCardiology,WuhanMedicalCareCenterforWomenandChildren,Wuhan430016,China.E-mail:bairong74@yahoo.com.cn)

AIM: To investigate the effects of different pacing sites on the transmural dispersion of myocardial repolarization time and refractory period, and its role in the development of arrhythmias in heart failure canine.METHODSEight normal and five heart failure canines were studied. To imitate cardiac resynchronization therapy which is used in heart failure patients, stimulation was delivered to the canines’ heart from right ventricular endocardium, left ventricular epicardium and both of them. Monophasic action potential duration (MAPD), effective refractory period (ERP) across the 3 layers of myocardium and their transmural dispersion were recordedinvivoand compared. Verapamil was applied with the heart failure canines and the above-mentioned tests were repeated.RESULTSCompared with the normal animals, longer MAPD and ERP were detected in heart failure canines, and the more significant difference of mid-layer myocardium [(279.30±54.81)msvs(270.03±57.58)ms,P<0.01] was also observed. An increase in transmural dispersion of repolarization (TDR) was noticed [(29.80±25.67)msvs(20.60±12.65)ms,P<0.01], while the ERP slightly decreased [(29.21±15.83) msvs(31.25±20.83)ms,P>0.05] in heart failure canines. Left ventricular epicardial or biventricular pacing enlarged TDR but had no impact on the transmural dispersion of ERP. Verapamil prolonged MPAD and ERP of mid-layer myocardium and sub-epicardium, and also decreased the TDR and the transmural dispersion of ERP [(24.50±15.18)ms in heart failure canines with verapamilvs(31.25±20.83)ms in normal canines,P<0.05].CONCLUSIONHeart failure canines have larger TDR but smaller transmural dispersion of ERP, which can be further decreased by verapamil. Biventricular or left ventricular epicardial pacing produces no effect on ERP but enlarges TDR, which can not be corrected by verapamil.

Refractory period; Repolarization; Transmural dispersion; Verapamil; Heart failure; Myocardium

R363.2+1

A

1000-4718(2011)03-0417-08

2010-10-12

2011-01-28

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 30700297；No.30973601)；教育部回國人員啟動基金資助項(xiàng)目(No.ROCS 2008-101)；武漢市科技晨光計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.200950431174)；教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目”(No.NCET-09-0376)

△通訊作者 Tel：027-83663607； E-mail: bairong74@yahoo.com.cn

▲并列第1作者

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.001