梁 毅（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京市 210009）

論藥品生產(chǎn)過程中的污染成因與防范

梁 毅＊（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京市 210009）

目的：為藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中把握污染產(chǎn)生的原因和采取相應(yīng)的防范措施提供參考。方法：對(duì)藥品生產(chǎn)過程中污染傳播媒介、傳播方式、進(jìn)入途徑等進(jìn)行分析，并分析其防范措施。結(jié)果與結(jié)論：常見污染形式主要有物理污染、化學(xué)污染和微生物污染；傳播媒介主要有空氣、水、表面、物料和人員；傳播方式主要有直接污染、二次（多次污染）和交叉污染；進(jìn)入途徑主要有人流通道、物流通道和空調(diào)通道。防范污染應(yīng)從藥品生產(chǎn)的環(huán)境控制，員工、物料、空氣通道的潔凈控制等方面采取措施，嚴(yán)格按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求組織生產(chǎn)。

藥品；生產(chǎn)過程；污染；成因；防范

污染是藥品質(zhì)量的最大威脅者，因此，世界各國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）都對(duì)污染的防范作了嚴(yán)格規(guī)定。但是，藥品從原料到成品的生產(chǎn)過程中，一般都要涉及到許多技術(shù)細(xì)節(jié)，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的疏忽，都可能導(dǎo)致藥品受污染，生產(chǎn)出不合格藥品。受污染的藥品不僅給企業(yè)在經(jīng)濟(jì)上造成損失，如果這些藥品流入患者手中，還將對(duì)其生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。因此，必須對(duì)污染的形式和形成原因作認(rèn)真分析，采取措施，防止藥品受到污染。本文從污染產(chǎn)生和發(fā)生規(guī)律入手，結(jié)合GMP管理標(biāo)準(zhǔn)，分析藥品生產(chǎn)過程中污染的防范。

1 問題的導(dǎo)入

什么是污染？我國《辭?！返亩x是：“物品混入不潔凈的物體或者不需要的物體?！睘榱搜芯糠奖?，本文給污染的定義是：“如果藥品（物料或中間體）中混入不需要的物質(zhì)，并當(dāng)這些物質(zhì)的含量超過規(guī)定限度時(shí)，這個(gè)物質(zhì)就是污染，這個(gè)藥品即受到了污染。”污染的常見形式有3種，即物理污染、化學(xué)污染和微生物污染。這3種污染的特點(diǎn)見表1。

在藥品生產(chǎn)過程中，對(duì)于特定的生產(chǎn)企業(yè)或特定的生產(chǎn)工藝（工序），這3種污染有時(shí)是1種或2種起作用，有時(shí)是3種共同起作用。由于國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍存在多品種、多工藝、工作現(xiàn)場(chǎng)控制不嚴(yán)密等特點(diǎn)，因此在藥品生產(chǎn)過程中，污染現(xiàn)象非常嚴(yán)重，對(duì)藥品質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅，必須引起高度的重視[1]。

2 藥品污染的成因分析

2.1 污染傳播媒介分析

無論是物理污染、化學(xué)污染還是微生物污染都是要通過一定的媒介進(jìn)行傳播的。一般來說，這些媒介有以下5種：

表1 污染形式與特點(diǎn)一覽Tab 1 List of the characteristics of various contamination

空氣：空氣并不產(chǎn)生污染，但是，我們生存和生產(chǎn)離不開空氣，因此，空氣把物理污染、化學(xué)污染和微生物污染帶入制藥企業(yè)的每個(gè)角落。

水：水也不產(chǎn)生污染，同樣我們生存與藥品生產(chǎn)不能離開水，藥品生產(chǎn)的所有劑型幾乎都需要水。正是因?yàn)檫@個(gè)原因，水把各類對(duì)其有親和力的污染帶入藥品生產(chǎn)。

表面：藥品生產(chǎn)離不開所依托的各類表面，包括墻壁、地板、天花板、桌椅、設(shè)備、容器及其他工具的表面，由于物理化學(xué)的作用，所有表面都吸附了一層含水的薄膜，這層薄膜由于靜電吸引而沾染了物理污染、化學(xué)污染和微生物污染，成為傳播污染的媒介。

物料：藥品生產(chǎn)會(huì)用到各類原料、輔料和包裝材料，由于很多這些材料都是其他企業(yè)生產(chǎn)的，并在生產(chǎn)之前經(jīng)過運(yùn)輸、儲(chǔ)存等一系列物流處理過程，如果處理不當(dāng)，就會(huì)沾染各類污染，成為污染的攜帶者。

人員：人員進(jìn)入藥品生產(chǎn)崗位，帶入大量物理污染與微生物污染，成為污染傳播媒介。此外，人本身還是一個(gè)污染源，因?yàn)樵谛玛惔x過程中，每人每天脫落的皮屑量可達(dá)1000萬顆，這些顆粒會(huì)隨著人的各種動(dòng)作散發(fā)出來，人坐立時(shí)發(fā)塵數(shù)為10～250萬個(gè)/（人·分鐘），行走時(shí)發(fā)塵數(shù)為500～1000萬個(gè)/（人·分鐘），發(fā)菌數(shù)為700～5000個(gè)/（人·分鐘）；人在言談和咳嗽等時(shí)能將這些污染大量散發(fā)[2]。以上5種污染傳播媒介各自傳播污染的比例分別為[3]：空氣7%、水8%、表面25%、物料25%、人員35%。

2.2 污染傳播方式分析

污染傳播的方式有3種，直接污染、二次（多次）污染和交叉污染。由于藥品生產(chǎn)所涉及的環(huán)節(jié)比較多，因此這3種方式往往會(huì)同時(shí)發(fā)生。

直接污染：指平常我們所說的污染，即由傳播媒介直接將污染物帶入生產(chǎn)環(huán)境所造成的污染。

二次（多次）污染：污染物進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境后，在物理、化學(xué)或生物因素作用下生成新的污染物（二次（多次）污染物），而對(duì)生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生的再次（多次）污染。也可以指非污染物，如生產(chǎn)所用到的物料或介質(zhì)等，在物理、化學(xué)或生物因素作用下形成污染物，對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染。一般而言，由于二次或多次污染可控性差，且通常其形成機(jī)制也比較復(fù)雜，故給防范帶來困難。二次（多次）污染產(chǎn)生情況詳見表2。

表2 二次（多次）污染產(chǎn)生情況Tab 2 Occurrence of secondary（multiple）contamination

交叉污染：指藥品生產(chǎn)過程中，由于在一個(gè)特定生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，2個(gè)或2個(gè)以上產(chǎn)品生產(chǎn)流程，如人流、物流、環(huán)境區(qū)劃等不能很好地區(qū)分，造成彼此相互影響的情況。亦即一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的物質(zhì)，對(duì)另一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程構(gòu)成污染或相互污染的情況。也可指，同一個(gè)生產(chǎn)工藝，由于各個(gè)工序區(qū)分不當(dāng)，不同階段的產(chǎn)品或中間體彼此相互影響和污染的情況。

2.3 污染進(jìn)入途徑分析

污染進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境的途徑大致有3個(gè)，人流通道、物流通道和空調(diào)通道。各污染進(jìn)入途徑的主要情況詳見表3。

表3 各污染進(jìn)入途徑的主要情況Tab 3 Main information for routes of entry of contaminants

3 藥品生產(chǎn)過程中污染的防范

3.1 藥品生產(chǎn)的環(huán)境控制

藥品生產(chǎn)的環(huán)境包括2個(gè)部分：一是藥品生產(chǎn)企業(yè)所在的環(huán)境，二是藥品生產(chǎn)活動(dòng)所在的企業(yè)內(nèi)部環(huán)境。單從GMP實(shí)施的技術(shù)因素去考慮，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)避免設(shè)置在潮濕或干旱、少雨或沙塵暴頻繁的地區(qū)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇在空氣條件良好、無水土污染和污染排放源的地區(qū)，所選地區(qū)水源應(yīng)能滿足生產(chǎn)用基礎(chǔ)用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，并遠(yuǎn)離空氣中含SO2和氯氣等工業(yè)廢氣較多的工業(yè)區(qū)、化工區(qū)、鬧市區(qū)和交通繁雜區(qū)域。同樣，藥品生產(chǎn)區(qū)（工藝區(qū)）要設(shè)置在企業(yè)最潔凈的區(qū)域，若企業(yè)還有多個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)或有原料藥生產(chǎn)（化工區(qū)），彼此就要進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)分，并能證明彼此的排放物沒有相互影響[4]。

生產(chǎn)過程中用到的空氣和水處理系統(tǒng)，如空調(diào)凈化系統(tǒng)和純化水制備系統(tǒng)，其工作原理都是物理處理方式，這種處理方式有2個(gè)特點(diǎn)：其一，對(duì)＜0.1μm的粒子不能有效控制，對(duì)所形成化學(xué)污染更不可能去除；其二，處理結(jié)果與環(huán)境中污染物濃度有正相關(guān)關(guān)系，也就是說，環(huán)境中需要被處理的污染物濃度越高，處理結(jié)果殘留污染物的濃度也越高[5]。各種空氣凈化過濾器的特性詳見表4（表中計(jì)數(shù)效率摘自GB/T14295-93和GB/T13554-92）[3]。

表4 各種空氣凈化過濾器的特性一覽Tab 4 Characteristics of various air purification filter

因此，應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分不同產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域，如原料藥生產(chǎn)區(qū)域和制劑生產(chǎn)區(qū)域，并證明彼此沒有影響。雖然，這一點(diǎn)在我國舊版GMP和2011年頒布實(shí)施的新版GMP包括GMP實(shí)施指南中尚未作出明確要求，但是，美國FDA在進(jìn)行我國原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，已經(jīng)提出了要求。

3.2 生產(chǎn)員工的潔凈控制

生產(chǎn)員工的潔凈控制分為3個(gè)部分，生產(chǎn)員工個(gè)人衛(wèi)生、操作衛(wèi)生和生產(chǎn)服裝等衛(wèi)生。這3方面所要控制的內(nèi)容詳見表5。

表5 生產(chǎn)員工潔凈控制的內(nèi)容Tab 5 Contents of sanitation control of production staff

3.3 物料的潔凈控制

3.3.1 物料的使用前控制。所謂的物料使用前控制就是指物料的生產(chǎn)、運(yùn)輸、存放等環(huán)節(jié)的控制。藥品生產(chǎn)所用的原料、輔料與直接用于藥品內(nèi)包裝的包裝材料，在進(jìn)入生產(chǎn)工藝之前必須確保未受到污染。物料前期潔凈控制的內(nèi)容詳見表6。

表6 物料前期潔凈控制的內(nèi)容Tab 6 Contents of sanitation pre-control of materials

3.3.2 物料傳送的潔凈控制。物料運(yùn)送到生產(chǎn)區(qū)域（車間）后，應(yīng)該有專門的脫外包房間，脫外包房間環(huán)境應(yīng)被控制，有清潔、消毒和滅菌等設(shè)備設(shè)施，便于在物料脫外包時(shí)進(jìn)行必要的清潔、消毒和滅菌。脫外包間和生產(chǎn)車間要有緩沖房間，緩沖房間的門要有連鎖，如果物料是通過傳遞窗進(jìn)入生產(chǎn)車間，傳遞窗要有連鎖和消毒滅菌裝置。

3.3.3 物料配料的潔凈控制。物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之后，要有專門的配料間進(jìn)行存放和配料，配料間只能允許1種產(chǎn)品的配料，所有操作和配好的物料包括內(nèi)包裝材料，必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)使用完畢，如果需要進(jìn)行滅菌和消毒的也必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成，消毒滅菌后的物料與包裝材料也必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用完畢，余料在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行退庫或其他處理。此外，取樣、配料所用到的器具、容器也要按規(guī)定潔凈。

3.4 空氣通道的潔凈控制

空氣出入潔凈廠房的通道有4條：人流通道、物流通道、空調(diào)系統(tǒng)通道和廠房漏風(fēng)。在生產(chǎn)過程中，潔凈廠房和外界空氣交換必不可少，但是，所有的空氣如果是進(jìn)入潔凈室的一定要經(jīng)過處理，不能攜帶污染（或超標(biāo)準(zhǔn)污染物），潔凈廠房排出的空氣也不能對(duì)其他生產(chǎn)環(huán)境構(gòu)成污染。以上各通道潔凈控制的內(nèi)容詳見表7。

表7 各通道潔凈控制的內(nèi)容Tab 7 Contents of sanitation control of each air channel

值得注意的是，由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝不同，潔凈廠房設(shè)計(jì)也不同，所以企業(yè)應(yīng)結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝、工序和生產(chǎn)設(shè)備的布置情況，在潔凈區(qū)內(nèi)，合理設(shè)置功能房間和人流物流走向，在此基礎(chǔ)上，安排好潔凈氣流的走向和壓差，防止二次污染和可能出現(xiàn)的化學(xué)污染等。

4 結(jié)語

眾所周知，對(duì)于藥品生產(chǎn)而言，污染的防治是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要企業(yè)在硬件、軟件、工作現(xiàn)場(chǎng)和人員方面進(jìn)行綜合管理與控制。本文僅僅從污染的成因角度進(jìn)行論述，相信對(duì)制藥企業(yè)防控污染有一定的幫助。

[1] 郭維圖.良好工程設(shè)計(jì)是無菌藥品防污染保安全之重點(diǎn)[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2010，31（3）：24.

[2] 廖國雄.集中式多個(gè)子潔凈空調(diào)系統(tǒng)改造的二點(diǎn)見解[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2009，30（6）：51.

[3] 李 鈞.藥品GMP實(shí)施與認(rèn)證[M].第1版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2000：178.

[4] 梁 毅.GMP教程[M].第1版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：34.

[5] 秦 峰.制藥設(shè)備管理與GMP相適應(yīng)的對(duì)策[J].機(jī)電信息，2010，17：50.

On Causes and Prevention of Contamination during the Process of Pharmaceutical Production

LIANG Yi（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To provide reference for pharmaceutical manufacturers mastering the causes of contamination and carrying out relevant prevention measures during the process of pharmaceutical production.METHODS：The media and way of contamination spreading，route of entry during the process of pharmaceutical production were analyzed.Relevant prevention measures were also analyzed.RESULTS&CONCLUSIONS：Common contamination includes physical contamination，chemical contamination and microbial contamination.The media of contamination spreading include air，water，surface，material and staff.The ways of contamination spreading are direct contamination，secondary（multiple）contamination and cross contamination.Routes of entry are people flow channel，logistics channel and air-conditioning channel.Contamination prevention should be conducted in respect of environment control of pharmaceutical production，sanitation control of staff，material and air channel，etc.Thus，pharmaceutical manufacturers must follow GMP requirements to carry out production.

Drug；Production process；Contamination；Causes；Prevention

F273；F763

A

1001-0408（2011）41-3847-03

＊副教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：國內(nèi)、外藥品注冊(cè)與藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督。E-mail：ly606@sohu.com

2011-01-30

2011-05-31）