菅美云， 楊 慧， 景云榮， 趙 巖， 周 微

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)學院 藥學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059； 2. 天津天士力集團研究院化學藥物研究所，天津 300402； 3. 沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽 110016)

近年來，有機硅試劑在有機合成中的應用發(fā)展很快，越來越引起更多有機及藥物化學家的重視。研究表明，含硅取代基的某種有機化合物，能起活化、定向、穩(wěn)定中間體以及保護官能團等作用，現(xiàn)已成為有機合成中不可缺少的重要試劑。有機硅試劑在藥物合成中的應用也愈來愈普遍，不僅限于在藥物合成中作為一類有效的保護試劑應用，而且己成為一類有效的中間體合成試劑，廣泛用于天然產(chǎn)物和合成藥物中[1～3]。

常用的有機硅保護劑有三甲基氯硅烷(TMSCl)，三甲基溴硅烷(TMSBr)，三乙基氯硅烷(TESCl)，三異丙基氯硅烷(TIPSCl)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl或TBDMSCl)，叔丁基二苯基氯硅烷( TBPSCl)，六甲基二硅氮烷(HMDS)以及三氟甲基磺酸三甲基硅烷酯(TMSOTf)等。本文主要介紹了了他們作為保護劑對藥物結(jié)構中含有羥基、羧基、不飽和鍵、氨基、羰基及其它官能團的保護及應用情況,以及在合成中間體烯醇硅醚等方面應用。

1 保護劑

1．1 保護羥基

羥基本身易被氧化、脫水、烷基化和酰化，對含羥基化合物的其他基團進行氧化、?；?、脫水化時，均須對羥基進行保護[4]。保護羥基，一般可將其制成醚、醛縮醇、酮縮醇，也可以將其轉(zhuǎn)化為酯。在羥基保護的衍生物中，硅基保護最為穩(wěn)定，其中三甲基硅醚(TMS)最活潑。

在抗癌藥物的合成中，常用氯硅烷來保護其中的羥基[5]。例如在紫杉醇的半合成中，10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-DAB)的羥基就是用有機硅保護劑進行保護的(Scheme 1)。

Scheme 1

合成前列腺素類化合物時，用TBSCl保護羥基后，用二異丁基鋁還原羰基而不影響生成的硅醚，之后用正丁基氟化銨脫去保護基(Scheme 2)。

TBSCl屬位阻型硅烷化試劑,其特點是形成的中間體硅醚由于空間體積較大,在弱酸弱堿介質(zhì)中比較穩(wěn)定,并且對氫化鋰鋁等還原劑穩(wěn)定。在合成辛伐他汀時，用TBSCl有選擇地進行保護羥基和脫去硅烷基的反應[7](Scheme 3)。

在Eupomatilones的全合成過程中，中間體(1)結(jié)構中的羥基也是用TBSCl保護的，反應結(jié)束后使用正丁基氟化銨脫去保護劑，而且保護與脫保護的產(chǎn)率都非常高,分別達到95%和94%[8](Scheme 4)。

Scheme2

Scheme3

Scheme4

R=Ph or PhO-

Scheme5

Scheme6

Scheme7

Scheme8

Scheme9

1．2 保護羧基

羧基存在于許多具有生物活性和合成價值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的前體藥物等。就其結(jié)構和性質(zhì)而言，羧基沒有氨基、醛基那么活潑，但在合成中也經(jīng)常需要保護，以便分子其它部位進行特定反應。保護羧基的方法主要是酯化法即一般生成烷基酯加以保護，在某些情況下，也可以用形成酰胺或酰肼等方法來進行保護。但是對于一些結(jié)構中含有對水敏感基團的化合物時，其羧基的保護則要形成硅烷基酯。例如，在由青霉素V(或青霉素G)化學法去?；?-氨基青霉烷酸(6-APA)過程中[9]，可用TMSCl對羧基進行保護(Scheme 5)。在對各種頭孢菌素的半合成過程中，以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始物對其3-位進行改造以合成各種有用的頭孢中間體時，為避免7-ACA分子間的反應，需對分子中的羧基或氨基加以保護，此時用HMDS對其進行保護[10]。

1．3 保護不飽和鍵

末端炔烴在有機金屬合成中往往需要保護，這是由于炔烴基上的氫原子有較強的酸性。此時即可運用有機硅保護劑對末端炔烴進保護。 例如，在由對位溴代苯乙炔與鎂反應時，所得格氏試劑會自然重排成苯乙炔鎂溴，其中芳環(huán)功能基(對位的溴)消失，反應活性部位就轉(zhuǎn)移到炔的末端位置上。若先將苯乙炔鎂溴與一個鹵代三烷基硅烷偶合，在下一步形成格氏試劑時炔硅鍵將不受影響，但最后可用稀堿處理脫去[11](Scheme 6)。

1．4 保護氨基[12]

有機硅試劑作為氨基的保護劑具有對有機試劑穩(wěn)定、氨硅化物的生成和除去條件溫和等特點。例如，L-蛋氨酸和L-亮氨酸拮抗劑α-氨基-4-炔-戊酸(2)的合成[13](Scheme 7)，是甘氨酸合成其他α-氨基酸的典型例子。李增春等[14]在合成某氨基酸時，應用TMSOTf為試劑保護氨基，該反應進行迅速完全，轉(zhuǎn)化率高。保護伯氨基以形成環(huán)狀二硅氨烷更穩(wěn)定，其他氨基如內(nèi)酰胺基也可以用有機硅試劑保護。如在β-內(nèi)酰胺抗生素硫霉素的合成中，用TBS基團保護內(nèi)酰胺基后，再進行氯化、取代等反應，而對內(nèi)酰胺環(huán)無影響，且分子中手性碳原子的立體構型不變[15，16]。

1．5 保護羰基

在有機合成中，為避免羰基參與反應必須對其加以保護，以對抗各種試劑的進攻，諸如包括有機金屬試劑在內(nèi)的強的或中等強度的親核試劑，酸性、堿性試劑、催化試劑、氫化物還原劑，以及某些氧化劑等。非環(huán)狀與環(huán)狀的醛縮醇和酮縮醇以及非環(huán)狀的硫代醛縮醇和酮縮醇是最常用的保護劑。不過，隨著有機合成科學的發(fā)展，已經(jīng)出現(xiàn)了一些新型的官能團保護劑，有機硅保護劑便是其中之一。靳立人等[17]最近以四乙酰核搪和胸腺嘧啶為原料，經(jīng)中間體5-甲基尿苷合成抗艾滋病藥物司他夫定就是用HMDS來保護羰基的(Scheme 8)。由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開發(fā)的卡培他濱， 在中間體的合成過程中與司他夫定有類似步驟，用HMDS不僅保護5-氟尿嘧啶的羰基，而且結(jié)構中的氨基也得到同樣的保護[18]。

除上述幾種官能團外，有機硅保護劑在有機合成中還可以用于硫、磷等雜原子的保護，如對硫醇的保護等[19,20]

2 合成中間體

近年來,有機硅化合物的應用得到迅速發(fā)展。它不僅限于作為一類有效的保護試劑應用于有機合成,而且已成為一類非常效的中間體合成試劑，廣泛應用于天然化合物和藥物的合成中。烯醇硅醚是目前在合成中應用較廣泛，而又易于制備的合成中間體的有機硅試劑[21]。由于烯醇硅醚中有C=C鍵存在,Si-O鍵強度削弱,所以烯醇硅醚以負碳離子進行親核反應,親電試劑E+進攻O-C鍵的α-位。烯醇硅醚在烷基化反應，Mannich反應，醛醇縮合反應，Diels-Alder反應中都得到廣泛的應用[22,23]。

烯醇硅醚在合成反應中的行為與烯醇相當,因而能進行Mannich反應。長春胺的新合成法即應用了有烯醇硅醚參與的分子內(nèi)Mannich反應。二氫-β-咔琳(5)以烯醇硅醚(4)烷基化得亞胺鹽(6)； 6經(jīng)分子內(nèi)的Mannich反應以70%收率制得長春胺合成中的關鍵中間體7(Scheme 9)。如直接用游離的溴代醛與5反應，收率僅10%。

除烯醇硅醚外還有其他的含硅原子的合成中間體[24]，如羥基硅烷(8, Chart 1)，環(huán)氧硅烷(9， Chart 1)，堿代三甲基硅烷，硅取代堿，炔基硅烷等，他們都是合成中重要的中間體或試劑，參與高選擇，專一的反應。

Chart1

3 催化作用

TMSCl或TMSOTf和三氟甲磺酸鐿[Yb(OTf)3]聯(lián)合可以催化亞烯胺。在該催化劑存在下，N-甲基乙烯胺和取代的丙烯反應得到單一的烯丙胺(10， Scheme 10)。聯(lián)合催化劑已經(jīng)成功適用于亞烯胺與各種各樣的含有雙鍵的醛亞胺的反應。

Scheme10

催化劑中的硅試劑不只是限于TMSCl和TMSOTf，其他的硅試劑(TESCl, TESOTf, TBDMSCl, TBDMSOTf)也有同樣的催化效果[25]。另外在TMSOTf和胺基堿的催化下，各種酮、酯、酰胺、硫酯可以高產(chǎn)率地得到縮醛芳香化合物,不飽和直鏈醛類[26](Scheme 11)。

R1=Ar, OR, SR, NH2； R2=Ar, alkyl, slkenyl

Scheme11

4 結(jié)束語

有機硅試劑及其應用只是近年來發(fā)現(xiàn)的新試劑，新反應之一，新品種仍在不斷涌現(xiàn)，應用范圍也在日益擴大[27]。就保護活性基團而言，在一些具與生命現(xiàn)象相關的一些物質(zhì)如在糖類、甾體、核苷、氨基酸、大環(huán)內(nèi)酯抗菌素前體等的合成中將會有更加深入的研究。在藥物合成中，尋求高選擇性，專一性的合成中間體及試劑也將成為另一個全新的研究方向。相信隨著現(xiàn)代社會人類對健康的關注，隨著現(xiàn)代有機合成工業(yè)特別是現(xiàn)在醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，有機硅試劑必將迎來又一個新的發(fā)展時期[28]。

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