張永恩，彭麗娥，彭薇

(深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院1.藥劑科;2.感染控制科518112)

尼美舒利為常用的非甾體抗炎藥，1985年由Roche公司首先在意大利上市，1988年在我國正式上市。因其對(duì)環(huán)氧化酶-2的作用相對(duì)強(qiáng)于環(huán)氧化酶-1，故較其他非選擇性非甾體抗炎藥的胃腸道不良反應(yīng)小而廣泛應(yīng)用于臨床。然而，在臨床使用過程中，一些歐洲國家先后收到其導(dǎo)致肝損害的不良反應(yīng)報(bào)告，其中個(gè)別患者甚至需要接受肝移植。美國、英國、加拿大、澳洲和日本至今未批準(zhǔn)該藥上市。在國內(nèi)，近年來也陸續(xù)收到有尼美舒利致不良反應(yīng)的報(bào)道[1-5]，這給臨床應(yīng)用該藥敲響了警鐘。筆者通過對(duì)某綜合性醫(yī)院尼美舒利門診處方進(jìn)行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)問題，制定出相應(yīng)的干預(yù)措施，規(guī)范該藥的臨床應(yīng)用，提高其治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集深圳某綜合性醫(yī)院(2010年擁有病床500張，門診急診處方74萬張)2010年5月份門診所有含尼美舒利口服制劑的處方，共633張，共涉及633例患者。記錄患者年齡、性別、就診科室、臨床診斷、藥物使用劑量、療程、服藥間隔、服藥時(shí)間、合并用藥情況。若合并使用多種藥物及并發(fā)其他疾病、計(jì)算百分比時(shí)亦分別計(jì)算。

1.2 合理性評(píng)價(jià)方法查閱尼美舒利藥品說明書，1995年版《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》，《新編藥物學(xué)》第16版，《馬丁代爾藥物大典》原著第35版，國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)文件及維普資訊網(wǎng)，對(duì)尼美舒利的適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、用法用量等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況633例患者中男357例，女276例;年齡0.5～82.0歲，平均(28.16±17.54)歲，其中＜1歲4例(0.6%)，～14歲149例(23.5%)，＞14歲480例(75.8%)。≤14歲患兒用藥目的均為退熱，＞14歲患者處方最多為骨科，其次為呼吸內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科。

2.2 適應(yīng)證、療程和用法用量兒童(≤14歲)最常用的適應(yīng)證為上呼吸道感染發(fā)熱(92.8%)，其次為發(fā)熱病因待查(7.2%);＞14歲患者最常用的適應(yīng)證為各種軟組織風(fēng)濕病、慢性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)性疼痛(44.4%)，其次為呼吸道感染發(fā)熱(19.6%)和急性創(chuàng)傷、手術(shù)后疼痛(12.7%)。

兒童退熱療程，1～3 d有100例，～15 d的46例，＞15d的7例。醫(yī)囑“按需要時(shí)服用”98例，一天兩次服用的54例，一天3次服用的1例。成人退熱≤3 d的13例，＞3 d的81例;其他適應(yīng)證療程在1～15 d的373例，＞15 d的13例;＞14歲患者中，醫(yī)囑“按需要時(shí)服用”的15例，0.1 g、一天1次飯后口服的4例，0.2 g、一天1次飯后口服的1例，0.1 g、一天3次飯后口服的1例，0.1 g、一天2次飯后口服的459例。

2.3 合并用藥情況共有582例處方合用了其他藥物(占91.9%)。兒科處方中，呼吸道感染發(fā)熱(142例)均合用了其他藥品，不明原因發(fā)熱(11例)中有5例合用了其他藥品，兒科合并使用排前3位的藥物分別是:頭孢菌素類(128例，83.7%)，復(fù)方魚腥草合劑(27例，17.6%)和注射用炎琥寧(16例，10.5%)。有435例成人處方合用了其他藥物，合用的藥品有151種，排前3位的分別是珍寶丸(45例)、盤龍七片(44例)、大活絡(luò)膠囊(21例)。與尼美舒利聯(lián)合應(yīng)用存在較大相互作用的藥物主要有雙撲偽麻分散片、復(fù)方乙酰水楊酸、地塞米松、潑尼松、依托紅霉素混懸液、羅紅霉素、地紅霉素、克林霉素、乙酰麥迪霉素、泮托拉唑、美托洛爾、依那普利、非洛地平、格列齊特等。

2.4 患者的并發(fā)癥情況有28例成人患者并發(fā)其他系統(tǒng)的疾病，占被調(diào)查的成人患者的5.8%，患有與胃腸道疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的疾病(包括慢性胃炎、胃腸道潰瘍和反流性食管炎)有6例，并發(fā)高血壓4例，并發(fā)糖尿病1例。

3 討論

3.1 適應(yīng)證、療程和用量用法合理性評(píng)價(jià)本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡≤14歲患兒使用尼美舒利的目的基本上是為了退熱。我國尼美舒利現(xiàn)有說明書適應(yīng)證項(xiàng)下有“適用于上呼吸道感染引起的發(fā)熱”的表述。但國家食品藥品監(jiān)督管理局已于最近發(fā)文[2011年5月15號(hào)國食藥監(jiān)安(2011)209號(hào)]調(diào)整了尼美舒利的用藥說明，在其“適應(yīng)證”項(xiàng)下作了這樣的規(guī)定:“可用于慢性關(guān)節(jié)炎(如骨關(guān)節(jié)炎等)的疼痛、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)的癥狀治療”。臨床今后應(yīng)嚴(yán)格控制其適應(yīng)證，將尼美舒利用于上呼吸道感染發(fā)熱應(yīng)認(rèn)定是超適應(yīng)證用藥。這一點(diǎn)仍應(yīng)值得臨床密切關(guān)注。國外有報(bào)道稱，尼美舒利比其他非甾體抗炎藥發(fā)生肝毒性的危險(xiǎn)性更大，1997～2001年之間在意大利進(jìn)行了一項(xiàng)列隊(duì)研究，該研究包括了40萬例使用非甾體抗炎藥的患者，發(fā)現(xiàn)尼美舒利發(fā)生的肝毒性是其他非甾體抗炎藥的1.3倍，發(fā)生嚴(yán)重肝損害是其他非甾體抗炎藥的1.9倍[6]。侯敏霞[7]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，尼美舒利不良反應(yīng)中肝膽系統(tǒng)損傷占50%，排第1位?！?4歲患兒肝腎功能尚未發(fā)育完善，尼美舒利應(yīng)用于這一群體應(yīng)非常慎重。事實(shí)上，對(duì)乙酰氨基酚通常為嬰幼兒和兒童發(fā)熱的首選藥，而布洛芬對(duì)炎性發(fā)熱則更為有利，是一個(gè)有效的替代品，兩者交替使用將是目前嬰幼兒及兒童炎性退熱的一個(gè)較優(yōu)選擇，不應(yīng)該將尼美舒利作為首選藥品。國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)文[國食藥監(jiān)安(2011)209號(hào)]規(guī)定:＜12歲的患兒應(yīng)禁用尼美舒利。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)有4例年齡＜1歲的患兒發(fā)熱時(shí)使用了尼美舒利，應(yīng)認(rèn)為是明顯的不合理用藥。另外，有11例不明原因發(fā)熱的兒童，39例各種疼痛原因待查的成人患者均使用了尼美舒利，在未徹底明了病因之前，隨意的處方行為會(huì)掩蓋患者的病情，造成更大的危險(xiǎn)。

對(duì)1例3歲5個(gè)月，診斷為先天性心臟病術(shù)后皰疹性咽炎的患兒開出尼美舒利處方，風(fēng)險(xiǎn)很大。選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥雖然不影響胃腸壁中的環(huán)氧化酶-1而致胃腸道不良反應(yīng)低，但其發(fā)生心腦血管事件(包括心血管因素的死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭等)在臨床研究中高于對(duì)照組，美國食品藥品管理局和歐洲當(dāng)局建議[6]，已確定為缺血性心臟病或腦血管病使用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥的患者應(yīng)當(dāng)換用非環(huán)氧化酶-2選擇性的藥物。

與其他非甾體抗炎藥一樣，尼美舒利用于退熱的療程應(yīng)以3 d為限，至于治療其他疾病的療程，《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》化學(xué)藥和生物制品卷2005年版在尼美舒利“給藥說明”項(xiàng)陳述:“本品用于炎性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療，在用藥幾天后開始見效，達(dá)到明顯療效需要用藥2～4周”。這里尼美舒利療程可達(dá)28 d，但歐洲藥品管理局人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)囿于臨床發(fā)現(xiàn)的尼美舒利所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，于2007年9月發(fā)布建議[8]:尼美舒利使用最長不能超過15 d。筆者認(rèn)為，尼美舒利的臨床應(yīng)用應(yīng)遵循這一原則。國家食品藥品監(jiān)督管理局也發(fā)文[國食藥監(jiān)安(2010)209號(hào)]對(duì)尼美舒利的應(yīng)用療程作了規(guī)定:≤15 d。另非甾體抗炎藥使用中應(yīng)盡可能在最短的療程內(nèi)使用最低有效劑量。尼美舒利的藥品說明書規(guī)定:成人一次0.05～0.1 g，bid，餐后服用，兒童常用劑量為5 mg·kg-1·d-1，分2或3次服用，但最大劑量不超過100 mg，《新編藥物學(xué)》第16版及《馬丁代爾藥物大典》(原著第35版)均持同樣的觀點(diǎn)。本次處方評(píng)價(jià)中仍發(fā)現(xiàn)有用法為“0.1 g，tid”(兒童及成人各1例)及“0.2 g，qd”這樣不合理應(yīng)用的處方，盲目增加用藥劑量(單次或單日)，未必能增強(qiáng)療效，反而可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。而一天1次用法給藥(4例成人)在藥動(dòng)學(xué)上是不合理的，因?yàn)槟崦朗胬陌胨テ?t1/2)為2～3 h，有效的治療濃度時(shí)間僅能維持6～8 h。

3.2 合并用藥評(píng)價(jià)分析調(diào)查的處方中，兒童患者合并最多的前三位藥品分別是頭孢菌素類、復(fù)方魚腥草合劑和注射用炎琥寧，成人患者合并應(yīng)用最多的是珍寶丸、盤龍七片、大活絡(luò)膠囊，均與患者就診的最主要科室和最常適應(yīng)證相一致。調(diào)查的6例并發(fā)慢性胃炎的患者中，有3例合用了泮托拉唑鈉腸溶膠囊，1例合用了雷尼替丁及復(fù)方氫氧化鋁(復(fù)方胃舒平)，2例合用了膠體果膠鉍膠囊，盡管選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥比傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥發(fā)生的胃腸毒性低，但對(duì)伴有慢性胃炎等高危因素的患者，加用胃保護(hù)藥仍有其正面的作用，質(zhì)子泵抑制藥是一個(gè)較優(yōu)選擇[9]，但這些藥物的預(yù)防性作用到目前為止仍沒有得到國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[10]，調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)際中存在聯(lián)用可能與尼美舒利有相互作用的處方。臨床醫(yī)師在開具這些處方時(shí)可能只關(guān)注到每一種藥品其單獨(dú)的治療作用，并沒有綜合考慮，充分評(píng)估聯(lián)用后可能發(fā)生的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)方面的改變及可能產(chǎn)生的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尼美舒利的藥品說明書明確提示:服用本品進(jìn)行治療期間，不推薦聯(lián)合應(yīng)用其他非甾體抗炎藥物，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥。本次調(diào)查中有2例兒童合用了雙撲偽麻分散片，1例成人合用了復(fù)方乙酰水楊酸片，這可能與臨床醫(yī)師對(duì)復(fù)方成分的不了解或疏忽有關(guān)(雙撲偽麻分散片每片含對(duì)乙酰氨基酚80 mg;復(fù)方乙酰水楊酸每片含非那西丁0.15 g，阿司匹林0.22 g)。尼美舒利合用潑尼松及地塞米松等糖皮質(zhì)激素，對(duì)胃腸道的損害可能成倍增加，特別是老年人、有消化道潰瘍史或消化道出血史者，服用之后其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。有21例患者合用了對(duì)肝臟損害較大的大環(huán)內(nèi)酯類藥或克林霉素類藥，其中1例2歲上呼吸道感染患兒合用了依托紅霉素混懸液。依托紅霉素是一種酯化物，單獨(dú)服用后出現(xiàn)肝功能損害者較服用其他紅霉素制劑多見，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)此類聯(lián)用高度警惕。尼美舒利可抑制細(xì)胞色素CYP2D6的活性，與通過該酶代謝的美托洛爾合用(1例)可以使其血藥濃度升高;尼美舒利與依那普利合用(2例)，可降低后者的降壓和促尿鈉排泄作用;與非洛地平(1例)等鈣通道阻滯藥合用時(shí)胃腸出血的危險(xiǎn)性增加;尼美舒利與格列齊特等磺酰脲類降糖藥合用時(shí)(1例)，發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性增加[11]。

3.3 并發(fā)疾病分析患有胃腸道疾病的患者應(yīng)停用尼美舒利，待危險(xiǎn)因素消除之后，如果仍需繼續(xù)服用非甾體抗炎藥，應(yīng)該接受預(yù)防性治療。和所有非甾體抗炎藥一樣，尼美舒利可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加[6]，高血壓患者應(yīng)慎用尼美舒利。在開始治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。鑒于尼美舒利可影響磺酰脲類降糖藥的血藥濃度，糖尿病患者應(yīng)盡量避免兩藥合用，以防低血糖的發(fā)生。

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