科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體代謝產(chǎn)物2－羥基戊二酸致癌機(jī)制

2－羥基戊二酸;α－酮戊二酸;神經(jīng)膠質(zhì)瘤;白血病

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院多名研究人員通過潛心研究，發(fā)現(xiàn)人體代謝產(chǎn)物2－羥基戊二酸(2－HG)可誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了探索，這一研究成果已于2011年1月18日發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志(Cancer Cell)上。

此前有研究顯示，異檸檬酸脫氫酶基因IDH1和IDH2突變頻繁發(fā)生于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病中。該突變會(huì)促進(jìn)體內(nèi)2－HG的產(chǎn)生，當(dāng)這種代謝產(chǎn)物積累到一定程度，就會(huì)使正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。但2－HG的致癌機(jī)制一直是一個(gè)謎團(tuán)，若能闡明其具體機(jī)制則將對(duì)癌癥尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病的治療具有重要作用。

該課題組通過在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中進(jìn)行的研究后發(fā)現(xiàn)，IDH1突變可致2－HG大量積累，后者能直接競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種α－酮戊二酸(α－KG)依賴的雙加氧酶，包括組蛋白去甲基化酶和5－甲基胞嘧啶(5mC)羥化酶TET家族，從而使組蛋白甲基化水平上調(diào)及5－羥基甲基胞嘧啶(5hmC)下降。2－HG和α－KG均可占據(jù)上述雙加氧酶的同一活性位點(diǎn)，2－HG與雙加氧酶結(jié)合后可使后者的活力降低。細(xì)胞內(nèi)的組蛋白甲基化水平由組蛋白去甲基化酶控制，倘若其調(diào)控發(fā)生異常，則易罹患癌癥。

一直以來(lái)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療沒有特效藥物，通常以手術(shù)治療為主。上述發(fā)現(xiàn)對(duì)于尋找神經(jīng)膠質(zhì)瘤新的治療靶點(diǎn)具有積極作用，也為除神經(jīng)膠質(zhì)瘤外的其他多種人類腫瘤的藥物治療提供了新的靶點(diǎn)與干預(yù)方向。

(楊臻崢編譯)

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