朱雪瓊 董 煜 石一復(fù)

子宮肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤,在生育年齡婦女中約占 40%。絕經(jīng)后,隨著激素水平的改變,子宮肌瘤會(huì)逐漸縮小和萎縮。但超聲結(jié)果顯示:絕經(jīng)后婦女中子宮肌瘤仍占 19%～33%,絕經(jīng)后子宮肌瘤直徑約 2～4cm。但是子宮肌瘤患者進(jìn)入圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期,月經(jīng)癥狀已不明顯或已絕經(jīng),會(huì)出現(xiàn)雌激素低下的一系列癥狀,影響生活質(zhì)量,這類病人可否使用激素替代治療?可以使用的話,該選擇什么方案和劑量?這是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問(wèn)題。

一、激素替代治療的一波三折

激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT),近年又稱激素治療,是對(duì)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女通過(guò)補(bǔ)充性激素,調(diào)整絕經(jīng)過(guò)渡期紊亂的月經(jīng)周期,緩解或根除絕經(jīng)前后出現(xiàn)的癥狀(如心悸、發(fā)熱、面頰潮紅、生殖道萎縮干燥等癥狀),預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨折,減少心血管疾病的危險(xiǎn)性,提高生活質(zhì)量的一種治療方法[1]。

激素替代治療從開始使用至今,其利弊之爭(zhēng)就沒(méi)有停止過(guò),特別是 2002年美國(guó)的一項(xiàng)婦女健康倡導(dǎo)(women health initiative,WHI)的臨床研究顯示婦女使用激素替代治療雖然可以減少絕經(jīng)后婦女患結(jié)腸癌和髖骨骨折危險(xiǎn)性,但由于增加了婦女患乳腺癌、冠心病及腦卒中的危險(xiǎn)性,且并無(wú)總體益處而提前終止,使得醫(yī)生和患者對(duì)使用 HRT有極大的抵觸和擔(dān)憂。但該項(xiàng)調(diào)查對(duì)象的年齡 50～79歲,平均 63歲,而且調(diào)查對(duì)象使用雌激素和黃體酮均超過(guò) 5年,所以其研究結(jié)果并不能代表大多數(shù)正在使用 HRT的 50歲左右的婦女。2007年 6月,WHI專家在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了冠狀動(dòng)脈鈣化研究的結(jié)果,受試對(duì)象均為年齡 50～59歲的婦女,應(yīng)用 HRT的婦女冠狀動(dòng)脈鈣化程度要比安慰劑明顯降低,這一結(jié)果給絕經(jīng)早期應(yīng)用 HRT來(lái)緩解絕經(jīng)期癥狀而害怕 HRT帶來(lái)心血管不良反應(yīng)的婦女增加了使用 HRT的信心,也證實(shí)了 HRT對(duì)心血管系統(tǒng)的影響存在著年齡和時(shí)間的效應(yīng)[2]。

在國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)制定的《激素替代療法指南》中明確提出:更年期的激素治療是必需的;HRT是緩解絕經(jīng)后婦女血管舒縮癥狀及改善泌尿生殖癥狀的最有效的方法;經(jīng)皮膚吸收的雌激素和(或)孕激素與相同劑量的口服制劑相比,有降低靜脈血栓的可能。這無(wú)疑給使用 HRT的更年期婦女吃了一顆“定心丸”[3]。

二、雌、孕激素與子宮肌瘤的關(guān)系

長(zhǎng)期以來(lái),雌激素一直被認(rèn)為是子宮肌瘤的病因,同時(shí)也被認(rèn)為是子宮肌瘤發(fā)生與發(fā)展的促進(jìn)劑,因而稱之為“雌激素假說(shuō)”。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明孕激素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中同樣起著很重要的作用。Ishikawa等[4]通過(guò)將人肌瘤組織移植到免疫缺陷小鼠的腎包膜下建立子宮肌瘤的動(dòng)物模型,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用雌、孕激素可使子宮肌瘤體積明顯增大,而這種子宮肌瘤的增長(zhǎng)可被孕激素拮抗劑RU486阻滯,同時(shí)發(fā)現(xiàn)單純使用雌激素并不能使子宮肌瘤的體積增大,認(rèn)為孕激素在子宮肌瘤的維持和生長(zhǎng)中是不可缺少的。雌、孕激素之間通過(guò)自/旁分泌互相調(diào)節(jié),雌激素可增加肌瘤細(xì)胞中孕激素受體,孕激素反過(guò)來(lái)又可進(jìn)一步促進(jìn)和維持雌激素的變化;雌激素增加子宮肌瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá),而孕激素增加子宮肌瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[5];二者共同促進(jìn)肌瘤的生長(zhǎng)。

三、子宮肌瘤患者的激素替代治療

激素替代治療中雌、孕激素并用,是否會(huì)影響絕經(jīng)后子宮肌瘤的萎縮或者會(huì)使已經(jīng)存在的肌瘤增大,是否會(huì)加重子宮肌瘤相關(guān)的癥狀,是否會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則子宮出血甚至導(dǎo)致子宮肌瘤的惡變?這些均是臨床亟待明確的問(wèn)題。

1.激素替代療法和子宮肌瘤的發(fā)病率:對(duì)于激素替代療法是否能增加子宮肌瘤的發(fā)病率,至今仍有爭(zhēng)議,國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一。主要視激素替代療法的雌、孕激素組成成分、用藥劑量、給藥途徑和聯(lián)合方案而定。

Reed的研究發(fā)現(xiàn)[6]:圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女首次發(fā)生子宮肌瘤和以前使用雌孕激素替代療法相關(guān)。使用雌孕激素替代療法超過(guò) 5年,發(fā)生子宮肌瘤的危險(xiǎn)性增加 1.7倍。尤其是低體重指數(shù)(體重指數(shù) ＜24kg/m2)的婦女,其危險(xiǎn)性增加了 4倍?？赡苁且?yàn)槭莸膵D女,體內(nèi)的雌激素水平較低,因而外源性的雌、孕激素更容易影響子宮內(nèi)激素敏感性細(xì)胞(例如子宮肌瘤)的生長(zhǎng)。而子宮肌瘤的發(fā)生與雌孕激素序貫治療或連續(xù)治療方案無(wú)明顯相關(guān)性。

Polatti等[7]采用經(jīng)皮周期序貫方案,經(jīng)皮雌二醇50μg/d,每周期用藥 21天,第 10～21天每天加用安宮黃體酮 10mg口服,停用 7天,如此重復(fù),2年后發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤發(fā)生率 5.4%,而原有的直徑 2～4cm的子宮肌瘤在用藥 12個(gè)月時(shí)體積平均增加 23.3%,在用藥 24個(gè)月時(shí)體積平均增加 25.3%;而口服周期聯(lián)合方案:每日用戊酸雌二醇 2mg,同時(shí)聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮每天 1mg,每周期用藥 21天,停藥 7天,2年后未發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤發(fā)生及原來(lái)存在的子宮肌瘤的增長(zhǎng)。其原因可能是因?yàn)榻?jīng)皮雌激素避免了肝臟代謝的首過(guò)效應(yīng)而使血中雌激素濃度相對(duì)較高,刺激孕激素受體的增長(zhǎng)較口服戊酸雌二醇明顯。而且安宮黃體酮對(duì)孕激素受體的親合力明顯高于有抗雄激素作用的醋酸環(huán)丙孕酮,因而會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展。兩組子宮內(nèi)膜厚度均從用藥前的 3.4～3.6mm,增加到用藥 12個(gè)月時(shí)的 6.7～6.9mm,而在隨后用藥 24個(gè)月時(shí)子宮內(nèi)膜的厚度與用藥 12個(gè)月時(shí)沒(méi)有區(qū)別。

2.子宮肌瘤的激素替代治療:(1)雌孕激素:Palomba等[8]對(duì) 30名自然絕經(jīng)后子宮肌瘤患者分別給予微粒化雌二醇 2mg口服,同時(shí)口服甲羥孕酮 2.5mg(A組),另一組為口服微?；贫?2mg及甲羥孕酮 5mg(B組)。持續(xù)用藥 1年后比較,采用子宮肌瘤的最大直徑來(lái)評(píng)價(jià)子宮肌瘤的大小變化,結(jié)果 A組子宮肌瘤大小無(wú)顯著改變,B組中約 50%的子宮肌瘤增大(平均直徑增加 3.2cm),認(rèn)為雙倍劑量的甲羥孕酮是引起子宮肌瘤增大的原因。在絕經(jīng)后婦女子宮肌瘤的增長(zhǎng)中,孕激素受體和血中孕激素的水平較雌激素起了更加重要的作用[9]。為了證實(shí)不同劑量的孕激素對(duì)子宮肌瘤的不同影響,Palomba等[10]將患有 1個(gè)或 2個(gè) ＞2cm子宮肌瘤的絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分組,比較口服微粒化 17β雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮 2.5mg/d(A組)與口服微?；?17β雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮 5.0mg/d(B組)對(duì)子宮肌瘤的影響,發(fā)現(xiàn)安宮黃體酮 5.0mg組用藥后 1年子宮肌瘤的大小明顯大于用藥前,而安宮黃體酮 2.5mg組用藥后子宮肌瘤的大小沒(méi)有明顯改變,而子宮不規(guī)則出血的次數(shù)和嚴(yán)重程度兩組沒(méi)有區(qū)別。因此,在使用激素替代時(shí),最好使用最小的有效劑量的孕激素。在評(píng)價(jià)口服雌孕激素治療是否會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤增大的評(píng)價(jià)中,大部分的研究認(rèn)為,口服雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮2.5mg/d不會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展[7,8,11]。但是 Yang等[12]發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服倍美力 0.625mg/d及安宮黃體酮 2.5mg/d會(huì)增加子宮肌瘤的體積,但主要發(fā)生在前 2年的使用中,在隨訪到 3年時(shí)子宮肌瘤的體積有下降趨勢(shì),認(rèn)為對(duì)絕經(jīng)后有子宮肌瘤的婦女評(píng)價(jià)激素治療是否會(huì)增加子宮肌瘤的大小建議最少在使用 3年后再下結(jié)論。大部分的研究采用子宮肌瘤的直徑來(lái)衡量肌瘤大小變化,而 Yang等的研究是比較子宮肌瘤的體積變化。這兩種評(píng)估方式會(huì)對(duì)結(jié)果的判斷有所影響,尤其是對(duì)絕經(jīng)后婦女,但是目前尚沒(méi)有充分的證據(jù)證明某種評(píng)估方式更合適。大部分的研究表明絕經(jīng)后經(jīng)皮雌激素給藥系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤的增大,但這些研究都沒(méi)有設(shè)不用激素治療的對(duì)照組[7,11,13]。在 Palomba等[10]的研究中,持續(xù)經(jīng)皮雌二醇貼片 50μg/d和口服安宮黃體酮 2.5mg/d,共 1年,與子宮肌瘤絕經(jīng)后婦女僅用鈣片的對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)在用藥 3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和 1年時(shí),子宮體積和子宮肌瘤的體積與對(duì)照組均沒(méi)有明顯差異,而且兩組子宮體積和子宮肌瘤的體積在 1年的隨訪中與基礎(chǔ)值沒(méi)有明顯變化,認(rèn)為持續(xù)經(jīng)皮雌二醇貼片50μg/d和口服安宮黃體酮 2.5mg/d并不會(huì)增加子宮和肌瘤的體積。(2)利維愛(替勃龍):利維愛通過(guò)組織特異性代謝產(chǎn)生雌激素、孕激素和雄激素樣作用的代謝產(chǎn)物,是同時(shí)具有雌激素、孕激素和雄激素樣作用的藥物,使用時(shí)不需要加用孕激素。Gregoriou等將 40位自然絕經(jīng)但至少有 1個(gè) ＞2cm子宮肌瘤的婦女隨機(jī)分成兩組,20例每天口服利維愛 2.5mg,共 1年;另外 20例沒(méi)有治療,發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤體積在利維愛用藥前后并沒(méi)有明顯改變,認(rèn)為用利維愛治療無(wú)癥狀子宮肌瘤患者絕經(jīng)后相關(guān)癥狀時(shí)并不會(huì)影響子宮肌瘤。該研究發(fā)現(xiàn),在 3年的隨訪中,長(zhǎng)期使用利維愛也不會(huì)增加子宮肌瘤的體積[14]。國(guó)內(nèi)利維愛治療患子宮肌瘤絕經(jīng)婦女,采用 1.25mg每日 1次或隔日 1次口服,其結(jié)果顯示患有子宮肌瘤的絕經(jīng)婦女,只要掌握好適應(yīng)證、藥物劑量和使用方法,可用利維愛進(jìn)行激素治療以緩解絕經(jīng)期癥狀,子宮肌瘤也無(wú)明顯增大。(3)雌孕激素替代和利維愛的比較:Fedele等[13]將 38例患有子宮肌瘤(≥3cm)的絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分成兩組,分別給予 0.05mg/d雌二醇持續(xù)經(jīng)皮給藥,同時(shí)每天口服安宮黃體酮 10mg,12天/月,另一組每天口服利維愛 2.5mg,共 1年,結(jié)果使用雌孕激素替代療法組用藥 6個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)子宮的體積、子宮肌瘤的數(shù)量和最大直徑均較藥物使用前明顯增大,但是在利維愛組藥物使用前后未見子宮肌瘤數(shù)量和大小的明顯改變;同時(shí)發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜厚度在雌孕激素替代療法組明顯增厚,而利維愛組未見明顯改變。提示利維愛在合并子宮肌瘤的絕經(jīng)婦女中是較好的選擇,既不會(huì)增加子宮和肌瘤的大小,又能緩解絕經(jīng)癥狀。(4)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑:在患有乳腺癌經(jīng)手術(shù)切除后予三苯氧胺 20mg/d治療的絕經(jīng)后婦女,隨訪 1.18年,發(fā)現(xiàn)原有子宮肌瘤的體積明顯增大,而且近半數(shù)的婦女出現(xiàn)了新的子宮肌瘤,因此選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑三苯氧胺并不能用于絕經(jīng)后患子宮肌瘤的患者。而另一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬,在骨骼和心血管顯示出雌激素的激動(dòng)作用,在子宮內(nèi)膜和乳腺處卻拮抗雌激素,已被批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。由于雷洛昔芬無(wú)刺激子宮內(nèi)膜增生的不良反應(yīng),因此可安全地用于臨床治療子宮肌瘤等雌激素依賴性疾病。研究顯示亮丙瑞林加用雷洛昔芬(縮小 7%)對(duì)縮小肌瘤體積的作用比單用亮丙瑞林(縮小 4%)強(qiáng)。認(rèn)為雷洛昔芬可以選擇性的作用于絕經(jīng)后婦女的子宮肌瘤,減少子宮肌瘤的大小[15]。但是在絕經(jīng)前婦女中,不管是使用雷洛昔芬 60mg/d還是 180mg/d 3個(gè)月,對(duì)子宮肌瘤的大小卻沒(méi)有明顯的作用。這可能與患者體內(nèi)總的雌激素水平有關(guān),當(dāng)患者循環(huán)中雌激素水平下降時(shí),雷洛昔芬可能更高效地與雌激素受體結(jié)合從而發(fā)揮效力。(5)其他激素治療:孕激素受體調(diào)節(jié)劑 asoprisnil使用可明顯改善子宮肌瘤引起的癥狀,減少子宮肌瘤體積,但是在絕經(jīng)后子宮肌瘤患者中的應(yīng)用尚未見報(bào)道[16]。使用宮內(nèi)孕激素緩釋節(jié)育環(huán)曼月樂(lè)可以明顯減少子宮肌瘤引起的陰道流血癥狀,但是對(duì)肌瘤本身,有研究顯示明顯減少子宮肌瘤大小;有研究顯示只減少子宮的大小,對(duì)子宮肌瘤沒(méi)有明顯作用;也有研究顯示在使用過(guò)程中子宮肌瘤增大,因此其對(duì)子宮肌瘤的作用尚待進(jìn)一步研究[5]。

四、預(yù)測(cè)激素替代療法后子宮肌瘤變化的指標(biāo)

(1)子宮肌瘤的部位:子宮黏膜下肌瘤者行激素治療易引起異常子宮出血。因此,不建議行激素治療。而激素替代治療后子宮肌瘤的增長(zhǎng)速度與肌瘤的部位(在漿膜下或肌壁間)無(wú)明顯相關(guān)性。(2)激素療法的用藥方案、劑量和途徑:雌激素經(jīng)皮用藥較口服容易導(dǎo)致子宮肌瘤的變化,孕激素口服 5mg/d較2.5mg/d容易導(dǎo)致子宮肌瘤的變化。而口服利維愛不會(huì)刺激子宮內(nèi)膜和子宮肌瘤的生長(zhǎng),對(duì)絕經(jīng)后子宮肌瘤患者是安全的。(3)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù):低搏動(dòng)指數(shù)的子宮肌瘤患者激素治療后,肌瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)較大。

總之,絕經(jīng)婦女子宮肌瘤患者不是激素治療的絕對(duì)禁忌證,而是屬慎用范圍。主張絕經(jīng)婦女子宮肌瘤患者有絕經(jīng)者癥狀可使用小劑量激素口服治療。應(yīng)個(gè)體化地使用激素治療,嚴(yán)密觀察,調(diào)整劑量,達(dá)到既緩解和改善絕經(jīng)期癥狀又達(dá)子宮肌瘤不增大,甚至縮小的目的。對(duì)患者說(shuō)明激素治療的利弊,取得患者及家屬理解和同意。治療期間應(yīng)定期檢查 B超,注意子宮和子宮肌瘤的大小(尤其是多發(fā)肌瘤中最大的肌瘤)、子宮內(nèi)膜厚度變化,同時(shí)注意異常陰道流血。治療中陰道不規(guī)則流血者,如果宮腔鏡下見黏膜下肌瘤,建議切除。有學(xué)者建議,＞48歲癥狀明顯的子宮肌瘤患者如果想保留子宮,可行子宮肌瘤剝出術(shù)后予激素替代治療[17]。

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