張?jiān)?綜述)，康德智，王燈亮(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，福州350005)

遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的主要并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。DCI指SAH后初期無腦缺血表現(xiàn)，3 d后出現(xiàn)與某一動(dòng)脈狹窄或閉塞相一致的神經(jīng)功能缺損，可發(fā)展至腦梗死，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺陷，增加SAH患者的病死率和致殘率［1］。DCI有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制，由多種因子共同作用導(dǎo)致腦損傷。

1 DCI的發(fā)病機(jī)制

1．1 腦血管痙攣 SAH后，血細(xì)胞分解產(chǎn)物激活一系列反應(yīng)，導(dǎo)致腦血管痙攣，后者引起腦血流量下降和局部腦缺血。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，DCI主要是由SAH后大、中血管痙攣所致，臨床上有些腦血管嚴(yán)重痙攣患者確實(shí)發(fā)生了腦缺血和腦梗死，然而，隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，人們認(rèn)為腦血管痙攣可能并不是導(dǎo)致DCI的唯一機(jī)制。在SAH后約70%的患者行血管造影可以發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣，但只有20%～40%的患者存在臨床腦血管痙攣癥狀。Frontera等［2］觀察發(fā)現(xiàn)影像學(xué)上的腦血管痙攣和臨床表現(xiàn)不相符，有影像學(xué)腦血管痙攣的患者不一定會出現(xiàn)腦血管痙攣的癥狀，不一定意味著預(yù)后不良。臨床上使用內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物雖然改善了腦血管痙攣狀態(tài)，但是DCI的病死率和發(fā)病率并沒有顯著改善，這提示可能還有其他機(jī)制參與了DCI的發(fā)生、發(fā)展。

1．2 微血栓形成 尸體解剖研究證實(shí)SAH患者血管存在微血栓［3］。SAH后存在血小板激活、聚集和凝血級聯(lián)反應(yīng)，微血栓形成和血栓栓塞可能參與DCI的發(fā)生。微血栓形成后導(dǎo)致血管阻塞、大腦缺血，從而導(dǎo)致腦損傷。超聲檢查證實(shí)SAH患者血栓發(fā)生率較高，并且和DCI的發(fā)生相關(guān)［4］。同時(shí)，有研究表明抗血小板治療可以降低缺血并發(fā)癥的發(fā)生和改善預(yù)后［5］。

1．3 皮層擴(kuò)散抑制 皮層擴(kuò)散抑制以波的形式產(chǎn)生，自發(fā)源處向周圍擴(kuò)散，其典型特征是:神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞緩慢傳導(dǎo)的除極引起突觸活動(dòng)暫時(shí)抑制。細(xì)胞大量除極導(dǎo)致離子和神經(jīng)遞質(zhì)重新分布，細(xì)胞外鉀離子升高，引發(fā)其他除極，使神經(jīng)元失活，大腦皮質(zhì)電圖學(xué)觀察到皮質(zhì)電活動(dòng)短暫降低［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各種病理?xiàng)l件(如低氧、低血壓、微栓子)導(dǎo)致的短暫性局部缺血等都可以誘發(fā)皮層擴(kuò)散抑制［7］。

腦血管痙攣可以降低皮層擴(kuò)散抑制的閾值，繼發(fā)于皮層擴(kuò)散抑制群的血流灌注不足使神經(jīng)元能量需求與供給失衡，增加惡性病理循環(huán)，最終導(dǎo)致腦梗死［8］。在鼠的局灶缺血模型中，組織氧含量增加可以減少環(huán)梗死區(qū)的除極，改善腦血流量［9］。因此，提高組織的氧含量可以抑制SAH后的皮層擴(kuò)散抑制，從而改善臨床預(yù)后。臨床上高壓氧治療可能利用這個(gè)原理在一定程度上改善患者預(yù)后。

1．4 微循環(huán)障礙 微循環(huán)是指血液與組織細(xì)胞間物質(zhì)交換的循環(huán)部分，具有調(diào)控血管阻力、維持動(dòng)脈血壓和血流灌注的作用。因此，腦微血管內(nèi)徑以及血管壁的改變可能導(dǎo)致腦血流量下降。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)微血管可以發(fā)生血管痙攣，從而導(dǎo)致腦血流量下降，有可能導(dǎo)致腦缺血。

1．5 其他機(jī)制 DCI的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能還有其他(如炎癥等)機(jī)制的參與。炎癥在SAH后的各種嚴(yán)重的并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。缺血模型發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞聚集在低血流量區(qū)域，黏附在缺血的微血管區(qū)域可能導(dǎo)致微血管的灌注缺損［10］。損害的細(xì)胞及其碎片可以使小膠質(zhì)細(xì)胞移行為巨噬細(xì)胞，后者可以產(chǎn)生影響周圍細(xì)胞的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6。有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液及細(xì)胞外液中的白細(xì)胞介素6水平升高可以提示DCI的發(fā)生［11］。

在SAH患者，高血壓、高血糖，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血漿皮質(zhì)醇激素水平增高與DCI的發(fā)生相關(guān)，而且激素可能是聯(lián)系高血糖，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和DCI的橋梁。近來有學(xué)者提出從基因水平上闡述腦缺血發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，認(rèn)為遺傳因素也有可能參與DCI的發(fā)生［12］。因此，DCI的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2 DCI的治療

2．1 循環(huán)動(dòng)力治療法 改善血流動(dòng)力學(xué)方法主要有3H療法，3H治療即誘導(dǎo)高血壓、擴(kuò)充血容量和血液稀釋，從而改善腦組織血流動(dòng)力學(xué)，預(yù)防或緩解急性SAH后的腦血管痙攣，進(jìn)而減輕或預(yù)防DCI或腦梗死。腦血管痙攣發(fā)生后痙攣動(dòng)脈的血管阻力增加，從Willis環(huán)近端主干大動(dòng)脈到遠(yuǎn)端穿支小動(dòng)脈均喪失有效的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，通過痙攣動(dòng)脈的血流減少，腦缺血梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，使用血漿增容藥和血管升壓類藥物增加收縮壓可以改善腦血管功能不全患者的缺血相關(guān)癥狀。但是有回顧性研究指出，有腦血管痙攣的SAH患者，經(jīng)過高血壓和高血容量治療后，其日常生活及認(rèn)知功能障礙并沒有得到改善［13］。應(yīng)該注意的是該療法也有許多不良反應(yīng)，如肺水腫、稀釋性低鈉血、充血性心力衰竭、心肌梗死和腦水腫等。因此，其療效有待于進(jìn)一步探討。

2．2 血管內(nèi)治療 有嚴(yán)重的血管痙攣和循環(huán)動(dòng)力治療法難以起效的DCI患者可以考慮血管內(nèi)治療，方法有血管內(nèi)氣囊技術(shù)和動(dòng)脈內(nèi)輸注血管擴(kuò)張劑或者兩種方法合用。隨著氣囊技術(shù)的提高，遠(yuǎn)端的小動(dòng)脈也能接受血管內(nèi)治療。許多病例報(bào)道，經(jīng)腔氣囊血管成形術(shù)可以明顯改善血管痙攣，但是神經(jīng)功能的改善和梗死的發(fā)病率卻沒有明顯改變［14］。血管內(nèi)氣囊技術(shù)可能使動(dòng)脈壁損傷導(dǎo)致動(dòng)脈夾層分離、血管破裂和血栓形成。動(dòng)脈內(nèi)輸注的藥物有罌粟堿、維拉帕米、尼莫地平、尼卡地平等。在DCI的治療中，臨床研究表明通過動(dòng)脈內(nèi)注射尼莫地平可以改善大約75%的患者的癥狀［15］。對腦血管痙攣機(jī)制的進(jìn)一步研究，可能指導(dǎo)研究出更多的血管內(nèi)藥物以應(yīng)用于臨床，從而改善患者的預(yù)后。

2．3 口服尼莫地平 尼莫地平可增加SAH患者的纖維蛋白溶解活性，從而降低DCI的發(fā)生率。在鼠類實(shí)驗(yàn)中，可以在不改善鼠的血管直徑的前提下改善SAH后行為［16］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，尼莫地平可以糾正皮層擴(kuò)散抑制后病理狀態(tài)下的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，然而在現(xiàn)有治療劑量的條件下，并不能阻止所有的皮層擴(kuò)散抑制［17］。

2．4 他汀類藥物治療 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有抑制血小板黏附，抗炎性反應(yīng)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)腦血管舒張等功能。常見的藥物有辛伐他汀、普伐他汀等。前瞻性隨機(jī)研究提示患者使用辛伐他汀有較好的預(yù)后，可以減少60%～80%的DCI發(fā)病率［18］。然而，最近有研究表明在服用他汀類藥物前后，DCI的發(fā)病率并無明顯降低［19］。關(guān)于此類藥物的薈萃分析提示其作用不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。有回顧性報(bào)道指出，在出血前長期預(yù)防性使用此藥物，可以降低DCI的發(fā)生率和改善預(yù)后［21］。但是，也有研究指出其并不能減低DCI的發(fā)病率［22］。因此，關(guān)于此藥物的實(shí)用功效，仍然需要大規(guī)模的臨床及實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步確定。

2．5 硫酸鎂 鎂作為非競爭性電壓依賴性鈣通道拮抗劑，可以減少腦血管痙攣梗死面積發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用:①可以通過阻止鈣離子通道介導(dǎo)的平滑肌收縮減輕血管痙攣;②可中和5-羥色胺等各種致痙物質(zhì);③阻止活性氧簇的形成，血小板的聚集［23］;④增加心臟的收縮從而增加腦灌注。有研究表明，超過半數(shù)的SAH患者有低鎂血癥，低鎂血癥與出血的嚴(yán)重性相關(guān)，是DCI的前兆［24］。因此，持續(xù)的硫酸鎂輸注可能降低DCI的發(fā)病率，同時(shí)改善預(yù)后。

2．6 其他治療 尼卡地平是鈣通道阻滯劑，具有改善腦缺血、防止血管痙攣、保護(hù)腦細(xì)胞的作用。在SAH的患者中，使用尼卡地平緩釋植入物的患者其腦血管痙攣及DCI的發(fā)病率降低［25］。

除了針對腦血管痙攣的治療外，也可以針對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行治療。有學(xué)者提出通過對神經(jīng)功能保護(hù)的相關(guān)研究可能改善SAH患者的預(yù)后［26］。有報(bào)道稱，在鼠的SAH模型中，給予左乙拉西坦(一種針對突出前神經(jīng)蛋白的抗驚厥藥)可以減輕腦血管痙攣和組織損傷，從而改善預(yù)后［27］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可以通過清除自由基從而降低SAH后DCI的發(fā)病率和改善預(yù)后［28］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血小板和白細(xì)胞不均衡的增加與DCI的發(fā)生有很大聯(lián)系，提示促炎性反應(yīng)和促血栓形成涉及DCI的發(fā)生，因此，抗血小板和抗炎反應(yīng)的藥物(如非甾體抗炎病和大劑量的阿司匹林)可以考慮運(yùn)用于臨床［29］。蛛網(wǎng)膜下的血量是DCI的一個(gè)獨(dú)立預(yù)報(bào)因子［30］，因此，及時(shí)清除蛛網(wǎng)膜下腔的出血可能降低DCI的發(fā)生率和改善預(yù)后。

3 結(jié)語

DCI的發(fā)病機(jī)制除文中提及的腦血管痙攣、皮層擴(kuò)散抑制、微血栓形成、微循環(huán)功能障礙外，可能還有其他一些未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，這有待于今后進(jìn)一步研究加以闡明。DCI的治療方法有循環(huán)動(dòng)力治療、血管內(nèi)治療、尼莫地平、他汀類藥物、硫酸鎂等，應(yīng)根據(jù)具體情況采取不同的治療方法。同時(shí)，可以考慮多種方法聯(lián)合使用，以改善患者預(yù)后。

［1］ van der Bilt IA，Hasan D，Vandertop WP，et al．Impact of cardiac complications on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a meta-analysis［J］．Neurology，2009，72(7):635-642．

［2］ Frontera JA，F(xiàn)ernandez A，Schmidt JM，et al．Defining vasospasm after subarachnoid hemorrhage:what is the most clinically relevant definition?［J］．Stroke，2009，40(6):1963-1968．

［3］ Stein SC，Browne KD，Chen XH，et al．Thromboembolism and delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage:an autopsy study［J］．Neurosurgery，2006，59(4):781-787;discussion 787-788．

［4］ Romano JG，F(xiàn)orteza AM，Concha M，et al．Detection of microemboli by transcranial Doppler ultrasonography in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，2002，50(5):1026-1031．

［5］ Dorhout Mees SM，van den Bergh WM，Algra A，et al．Antiplatelet therapy in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Stroke，2008．［Epub ahead of print］

［6］ Somjen GG．Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization［J］．Physiol Rev，2001，81(3):1065-1096．

［7］ Nozari A，Dilekoz E，Sukhotinsky I，et al．Microemboli may link spreading depression，migraine aura，and patent foramen ovale［J］．Ann Neurol，2010，67(2):221-229．

［8］ Leng LZ，F(xiàn)ink ME，Iadecola C．Spreading depolarization:a possible new culprit in the delayed cerebral ischemia of subarachnoid hemorrhage［J］．Arch Neurol，2011，68(1):31-36．

［9］ Shin HK，Dunn AK，Jones PB，et al．Normobaric hyperoxia improves cerebral blood flow and oxygenation，and inhibits peri-infarct depolarizations in experimental focal ischaemia［J］．Brain，2007，130(Pt 6):1631-1642．

［10］ del Zoppo GJ．Microvascular responses to cerebralischemia/inflammation［J］．Ann N Y Acad Sci，1997，823:132-147．

［11］ Sarrafzadeh A，Schlenk F，Gericke C，et al．Relevance of cerebral interleukin-6 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Neurocrit Care，2010，13(3):339-346．

［12］ Ducruet AF，Gigante PR，Hickman ZL，et al．Genetic determinants of cerebral vasospasm，delayed cerebral ischemia，and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2010，30(4):676-688．

［13］ Frontera JA，F(xiàn)ernandez A，Schmidt JM，et al．Clinical response to hypertensive hypervolemic therapy and outcome after subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，2010，66(1):35-41．

［14］ Zwienenberg-Lee M，Hartman J，Rudisill N，et al．Endovascular management of cerebral vasospasm［J］．Neurosurgery，2006，59(5 Suppl 3):S139-S147;discussion S3-S13．

［15］ Oran I，Cinar C．Continuous intra-arterial infusion of nimodipine during embolization of cerebral aneurysms associated with vasospasm［J］．AJNR，2008，29(2):291-295．

［16］ Mesis RG，Wang H，Lombard FW，et al．Dissociation between vasospasm and functional improvement in a murine model of subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurg Focus，2006，21(3):E4．

［17］ Dreier JP，Major S，Manning A，et al．Cortical spreading ischaemia is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage［J］．Brain，2009，132(Pt 7):1866-1881．

［18］ Chou SH，Smith EE，Badjatia N，et al．A randomized，doubleblind，placebo-controlled pilot study of simvastatin in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Stroke，2008，39(10):2891-2893．

［19］ Vergouwen MD，Meijers JC，Geskus RB，et al．Biologic effects of simvastatin in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a double-blind，placebo-controlled randomized trial［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2009，29(8):1444-1453．

［20］ Vergouwen MD，de Haan RJ，Vermeulen M，et al．Effect of statin treatment on vasospasm，delayed cerebral ischemia，and functional outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a systematic review and meta-analysis update［J］．Stroke，2010，41(1):e47-e52．

［21］ McGirt MJ，Blessing R，Alexander MJ，et al．Risk of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage reduced by statin therapy:a multivariate analysis of an institutional experience［J］．J Neurosurg，2006，105(5):671-674．

［22］ Moskowitz SI，Ahrens C，Provencio JJ，et al．Prehemorrhage statin use and the risk of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Surg Neurol，2009，71(3):311-317;discussion 317-318．

［23］ van den Bergh WM，Algra A，van der Sprenkel JW，et al．Hypomagnesemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，2003，52(2):276-281;discussion 81-82．

［24］ Stippler M，Crago E，Levy EI，et al．Magnesium infusion for vasospasm prophylaxis after subarachnoid hemorrhage［J］．J Neurosurg，2006，105(5):723-729．

［25］ Kasuya H，Onda H，Sasahara A，et al．Application of nicardipine prolonged-release implants:analysis of 97 consecutive patients with acute subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，2005，56(5):895-902;discussion 895-902．

［26］ Laskowitz DT，Kolls BJ．Neuroprotection in subarachnoid hemorrhage［J］．Stroke，2010，41(10 Suppl):S79-S84．

［27］ Wang H，Gao J，Lassiter TF，et al．Levetiracetam is neuroprotective in murine models of closed head injury and subarachnoid hemorrhage［J］．Neurocrit Care，2006，5(1):71-78．

［28］ Munakata A，Ohkuma H，Nakano T，et al．Effect of a free radical scavenger，edaravone，in the treatment of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，2009，64(3):423-428．

［29］ Kasius KM，F(xiàn)rijns CJ，Algra A，et al．Association of platelet and leukocyte counts with delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Cerebrovasc Dis，2010，29(6):576-583．

［30］ Claassen J，Bernardini GL，Kreiter K，et al．Effect of cisternal and ventricular blood on risk of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage:the Fisher scale revisited［J］．Stroke，2001，32(9):2012-2020．