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異基因造血干細胞移植中同種異體NK細胞的臨床應(yīng)用及研究進展

2011-12-09 21:08薛同圓何穎芝張佳佳張軒煜忻勇杰綜述李玉華審校
醫(yī)學(xué)綜述 2011年15期
關(guān)鍵詞:供者異體受者

薛同圓,何穎芝,陸 藝,張佳佳,張軒煜,忻勇杰(綜述),李玉華※(審校)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510515;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科,廣州 510282;3.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院,廣州 510515)

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)是成人白血病的主要類型。AML患者化療或移植后體內(nèi)仍殘存少量白血病干細胞,成為復(fù)發(fā)的根源。而近年來已有研究證明,同種異體自然殺傷(natural killer,NK)細胞輸注治療能有效降低AML患者的復(fù)發(fā)率,并提高其生存質(zhì)量,這使同種異體NK細胞成為國內(nèi)外近來研究的熱點。在異基因造血干細胞移植(allo-hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)中,通過殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)-人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)錯配原理,促使供者NK細胞產(chǎn)生對受者細胞的同種異體反應(yīng)性,并介導(dǎo)對白血病干細胞的殺傷作用。這將指導(dǎo)造血干細胞合適配型供者的選擇以及淋巴輸注治療,降低移植后微小殘留病的復(fù)發(fā),提高長期生存率,為改善AML患者生存質(zhì)量帶來曙光。

1 KIR的結(jié)構(gòu)及KIR與HLAⅠ類分子的結(jié)合

KIR基因位于染色體19q13.4,它含有2 個(KIR2D)或3個(KIR3D)胞外 Ig樣結(jié)構(gòu)域。形態(tài)上,可分為介導(dǎo)活化性信號的短(S)胞質(zhì)內(nèi)尾端(KIR2DS和 KIR3DS)和介導(dǎo)抑制性信號的長(L)胞質(zhì)內(nèi)尾端 (KIR2DL 和 KIR3DL)[1]。目前KIR基因家族包括19個基因型,其中抑制型為KIR2DL1-3、KIR3DL1-3,活化型為 KIR2DS1-5、KIR3DS1 和KIR2DL4[2]。L 型胞質(zhì)區(qū)含有1~2個免疫受體酪氨酸抑制基序,可趨化SHP-1,介導(dǎo)抑制性信號;S型胞質(zhì)區(qū)不含免疫受體酪氨酸抑制基序,其跨膜區(qū)含帶正電荷的天冬氨酸殘基,可以結(jié)合凋亡相關(guān)蛋白,介導(dǎo)活化性信號[3]。

KIR可與多種HLAⅠ類分子結(jié)合。HLA-C被KIR2DL1、KIR2DL2和 KIR2DL3識別,HLA-B被KIR3DL1識別,HLA-A被 KIR3DL識別,HLA-G被KIR2DL4識別[4]。其中最主要的配體為 HLA-C位點編碼的分子。KIR2DL2/3識別C1表位,KIR2DL1識別C2表位[5]。類似HLA-B位點編碼的所有分子中,僅Bw4表位是KIR3DL1的配體。

2 allo-HSCT中NK細胞的同種異體反應(yīng)性

在allo-HSCT中,如果受者細胞不表達供者HLAⅠ類分子,則供者NK細胞的殺傷作用不能被抑制,它們就可能通過KIR-HLA錯配來促使其產(chǎn)生對受者細胞的同種異體反應(yīng)性,并介導(dǎo)靶細胞(腫瘤細胞、病毒感染細胞等)的殺傷作用[6]。其中,同種異體NK細胞介導(dǎo)移植物抗白血病(graft-versus-leukemia,GvL)效應(yīng),并降低移植物抗宿主?。╣raft-versushost disease,GvHD)發(fā)生率。

研究發(fā)現(xiàn),在allo-HSCT中,供者同種異體NK細胞清除受者白血病細胞,即GvL效應(yīng)[7]。對此可能的解釋是HLA錯配移植時,灌注大量(比HLA配型移植時多5~20倍)CD34+造血干細胞,可能會提供一個供者類型主導(dǎo)的骨髓微環(huán)境。在這種條件下,受者 NK 細胞被“許可/馴化”[8](licensed/educated,即指成熟期NK細胞識別自身HLAⅠ類分子以獲得全部效應(yīng)功能),這將最終導(dǎo)致供、受者NK細胞都具有同種異體反應(yīng)性,特異性殺傷受者靶細胞(“missingself”識別)。這不僅永久清除了受者淋巴造血細胞,也立即破壞/清除了骨髓基質(zhì)細胞[9]。因此,NK細胞在骨髓微環(huán)境中成熟。體外實驗證實,同種異體NK細胞可在allo-HSCT中介導(dǎo)GvL效應(yīng),特異性殺傷AML細胞,從而控制其惡化[10]。

同時,同種異體NK細胞也可以清除抗原遞呈細胞,使抗原無法遞呈給T細胞,從而降低GvHD的發(fā)生率。Ruggeri等[11]獲得小鼠體內(nèi)的直接證據(jù)指出,輸注同種異體NK細胞并不能引發(fā)GvHD,而輸注同種異體T細胞則能引起嚴(yán)重的GvHD,導(dǎo)致對小鼠組織細胞的殺傷。Willemze等[12]證明了GvHD方向的KIR錯配嚴(yán)重減少了疾病惡化概率,并提高了白血病患者(尤其是AML患者)生存率。

同種異體NK細胞通過殺傷受者白血病細胞(GvL效應(yīng))改善移植物植入性,通過清除受者抗原遞呈細胞降低GvHD的發(fā)生率。因此,與同種異體T細胞不同,在allo-HSCT中同種異體NK細胞介導(dǎo)的GvL效應(yīng)和降低的GvHD發(fā)生率使其特別適合移植。

3 allo-HSCT中同種異體NK細胞的臨床應(yīng)用

3.1 選擇最佳同種異體NK細胞供者 體內(nèi)研究、鼠類模型和臨床試驗的聯(lián)合證據(jù)指出,NK細胞介導(dǎo)異源性反應(yīng)需要任意一種KIR配體(C1、C2、Bw4)GvHD 方向錯配的“missing-self”識別[12]。在 allo-HSCT時,同種異體 NK細胞供者應(yīng)以 HLA分型(HLA-C1型、HLA-C2型、HLA-Bw4型)為選擇的基礎(chǔ),受者至少不能表達供者KIR配體的一個等位基因組。并且供者范圍的尋找也正不斷擴大,從家族直系親屬(父母和同胞)至其他成員,尋找合適供者的可能性超過60%[13-15]。

然而,近來研究已經(jīng)對這種“missing-self”識別機制作出細微改良。在一個KIR3DL1-Bw4相互作用的研究中,Moretta等[16]已經(jīng)表明,KIR受體、配體的多態(tài)性都影響抑制性相互作用的有效性,從而影響抑制性信號,當(dāng)KIR3DL1識別HLA-Bw4等位基因大量位點(除B*1301、1302)和一些Bw4陽性的HLA-A等位基因(A*2301、2402、3201)產(chǎn)生強烈的抑制性信號時,其他等位基因僅提供微弱的抑制性信號,如HLA-B*1301和 HLA-A* 2501。同時,表達KIR3DL1的NK細胞克隆頻率也因此受到影響[14]。

綜上所述,最佳供者的選擇基于NK細胞同種異體反應(yīng)性程度的評估。近來研究表明,KIR受體、配體的多態(tài)性通過影響抑制性相互作用,而影響抑制性信號和表達KIR不同亞型的NK細胞克隆頻率。大量供者NK細胞克隆和對受者靶細胞的細胞毒作用檢測,可以發(fā)現(xiàn)最佳同種異體NK細胞供者[15]。

3.2 同種異體NK細胞治療白血病 Moretta等[16]研究表明,對抗白血病細胞的同種異體反應(yīng)性由抑制性和活化性KIR傳遞的整合信號調(diào)節(jié)。近年來研究表明[17,18],C1、C2 表位和它們的 KIR2DL 抑制性受體相互作用,KIR2DL1特異性識別 C2表位,KIR2DL2/3特異性識別C1表位。為此,研究者作了以下對比試驗[19]:①KIR2DL1+同種異體NK細胞殺傷C1/C1+白血病細胞,而不殺傷C2/C2+白血病細胞。②KIR2DL1+和KIR2DL2/3+共表達的同種異體NK細胞對C1/C1+和C2/C2+白血病細胞都不殺傷。③KIR2DL2/3+同種異體NK細胞微弱殺傷C2/C2+白血病細胞,而不殺傷C1/C1+白血病細胞。④KIR2DL2/3+NK細胞只要共表達KIR2DS1,就能殺傷C2/C2+白血病細胞,而不殺傷C1/C1+白血病細胞。在C1錯配的allo-HSCT中,KIR2DL2/3+NK細胞微弱殺傷C2/C2+白血病細胞。這說明了KIR2D2/3不僅識別C1表位,也能微弱識別C2表位。

Chewning等[20]報道,缺失 KIR2DS1供者的 NK細胞中,對C2表位“missing-self”的同種異體反應(yīng)性應(yīng)答很少發(fā)現(xiàn)。這表明KIR2DS1能識別C2表位并作為活化性受體殺傷靶細胞。在C1錯配(同種異體NK細胞亞群為KIR2DL2/3+)的allo-HSCT中,接受KIR2DS1+供者半相合allo-HSCT的4例患者都得以存活并處于完全緩和狀態(tài)。然而,接受缺失KIR2DS1供者半相合allo-HSCT的4例患者中有3例發(fā)生致命惡化[18]。這些數(shù)據(jù)強有力的支持了KIR2DS1介導(dǎo)白血病細胞殺傷的大量臨床試驗。

然而,另一些研究表明,KIR2DL2/3+同種異體NK細胞亞群極為稀少,僅見于C1純合的個體中(該個體缺少C2表位)[9]。但是,由于受者的HLAⅠ類分子必包含C1表位,使得C1純合的供者NK細胞無法具有對受者細胞的同種異體反應(yīng)性,因而無法識別“missing-self”,更不能殺傷靶細胞。然而,擁有所有三種KIR配體(HLA-C1、C2和Bw4)的受者,也許會從C1純合的KIR2DS1+同種異體NK細胞供者的半相合移植中受益[21]。但這種可能性還需要深入研究,因為它對成人AML半相合移植并不適用。在分析供者NK細胞對抗缺失C1表位靶細胞(PHA母細胞或AML細胞)的同種異體反應(yīng)性時,同種異體NK細胞克隆頻率在KIR2DS1-negative和KIR2DS1-positive供者中無顯著性差異,且它們的殺傷效率一致。

抑制性作用有賴于NK細胞/靶細胞相互作用產(chǎn)生的活化信號強度。由于KIR2DL2/3與C2表位的低親和性而產(chǎn)生微弱的抑制作用,使其僅微弱殺傷靶細胞。而在KIR2DS1與C2表位強活化信號的同時作用下,同種異體NK細胞即高效殺傷靶細胞。

AML是成人白血病的主要類型,近年來研究也表明[22],同種異體 NK細胞輸注治療能有效降低AML患者的復(fù)發(fā)率并提高其生存質(zhì)量。牛新清[23]研究發(fā)現(xiàn),人AML細胞株KGlA可能是研究白血病干細胞很好的細胞模型,因為這些KGlA細胞表達CD34而不表達CD38。并且,其通過流式細胞儀檢測得出KG1A細胞表面存在的主要為KIR2DL1配體,推測KIR2DL1可能為NK表面導(dǎo)致其對KG1A低殺傷的主要抑制性受體,但國內(nèi)尚未有研究證明。

4 結(jié)語

增強機體免疫細胞殺傷白血病效應(yīng)成為研究的熱點。而NK細胞是機體天然免疫的主要承擔(dān)者,具有天然殺傷腫瘤細胞的能力。通過KIR-HLA錯配原理,增強NK細胞殺傷白血病細胞效應(yīng),有助于選擇同種異體反應(yīng)性造血干細胞移植供者的合適配型,更好地發(fā)揮NK細胞天然免疫的能力,降低白血病的瘤負荷,減少復(fù)發(fā)概率,改善預(yù)后和患者的生存質(zhì)量。

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