楊景明（綜述），鄧為民（審校）

（天津市大港醫(yī)院外二科，天津 300270）

乳腺癌屬于臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅女性健康的主要惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤病死率的第二位［1］。目前我國(guó)乳腺癌患者的總體復(fù)發(fā)率高達(dá)40%以上，術(shù)后1～3年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，而一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或癌轉(zhuǎn)移，臨床上的治療難度將增加，現(xiàn)將臨床針對(duì)保乳術(shù)后復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療進(jìn)展綜述如下。

1 手術(shù)治療

目前對(duì)于保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)性乳腺癌行補(bǔ)救性根治手術(shù)仍為治療首選。術(shù)前術(shù)后的輔助治療對(duì)于提高患者遠(yuǎn)期生存率有重要意義。早期進(jìn)行化療，可以減少轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生，控制局部再次復(fù)發(fā)。術(shù)后化療對(duì)于患者的5年和8年生存率具有顯著的效果。

近年來(lái)，臨床一些學(xué)者對(duì)于保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者嘗試了皮瓣修復(fù)手術(shù)，取得了滿意療效。皮瓣修復(fù)術(shù)在復(fù)發(fā)性乳腺癌手術(shù)中的修復(fù)應(yīng)用是目前臨床新興的治療手段。馬剛等［2］對(duì)8例復(fù)發(fā)性乳腺癌手術(shù)患者行帶蒂皮瓣修復(fù)術(shù)，8例患者達(dá)到了徹底清除病灶及保乳提高患者生活質(zhì)量的目的。皮瓣修復(fù)術(shù)皮供體組織量大且血運(yùn)豐富，對(duì)于乳房塑形效果較假體或擴(kuò)張器好，而且不會(huì)引起患者的不適反應(yīng)和無(wú)異物引起的各種反應(yīng)病變，適用范圍廣，對(duì)于各種乳腺癌根治術(shù)式的乳房重建及局部修復(fù)都可應(yīng)用［3］。

但任何形式的局部復(fù)發(fā)，對(duì)于外科手術(shù)來(lái)說(shuō)都是“相對(duì)的失敗”。因此，嚴(yán)格掌握保乳手術(shù)適應(yīng)證是降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的前提。對(duì)大多數(shù)Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者臨床選擇保乳手術(shù)，首先瘤體直徑＜3 cm，且瘤體與乳頭距離＞3 cm。其次切緣表現(xiàn)為陰性，腫瘤組織學(xué)分級(jí)與分化較好，病灶內(nèi)無(wú)淋巴管癌栓［4］。最后腋淋巴結(jié)陰性病例可減少術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［5］。符合上述條件的同時(shí)患者無(wú)其他的并發(fā)癌及能夠接受放療及化療者，臨床上建議保乳治療。

2 抗血管生成治療

乳腺癌常早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，乳腺癌淋巴管與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體密切相關(guān)［6］。研究表明，VEGF由乳腺癌細(xì)胞分泌，在正常乳腺及乳腺良性病變僅少量表達(dá)或完全不表達(dá)，主要表達(dá)于乳腺癌胞質(zhì)［7］。乳腺癌組織中VEGF主要通過(guò)與其特異性受體VEGFR-3結(jié)合促進(jìn)乳腺癌淋巴管生成，進(jìn)而引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明，乳腺癌組織中 VEGF-C與VEGFR-3表達(dá)呈正相關(guān)，VEGF-C可上調(diào)VEGFR-3表達(dá)，乳腺癌細(xì)胞分泌VEGF-C受多種因子調(diào)控［8］。乳腺癌VEGF-C蛋白的表達(dá)與患者月經(jīng)狀態(tài)、年齡、腫瘤大小、病理分級(jí)、激素受體狀態(tài)、組織學(xué)類(lèi)型等因素?zé)o關(guān)［9，10］。因此，抗血管生成在乳腺癌復(fù)發(fā)中有重要意義，目前臨床主要是通過(guò)抑制VEGF而達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的目的，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌并取得了良好效果［11］，現(xiàn)已開(kāi)始進(jìn)行包括乳腺癌在內(nèi)的其他實(shí)體瘤的臨床Ⅱ期試驗(yàn)。人工合成的血管生成抑制因子（TNP-407），具有對(duì)抗成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，是對(duì)肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌和宮頸癌等多種實(shí)體瘤有效的一種新藥。

3 靶向治療

靶向治療應(yīng)用于抗腫瘤藥物，能夠降低藥物對(duì)正常細(xì)胞組織的毒性和提高藥物的生物利用度。納米藥物在腫瘤靶向治療中能夠提高攝取率。Templeton［12］研制出一種新的萃取方法，能更加有效地濃縮核苷酸、蛋白質(zhì)、病毒、藥物或這些藥物的混合物，此類(lèi)脂質(zhì)體混合物能靶向特定的組織和細(xì)胞，提高藥物穿透器官的組織屏障的能力，同時(shí)由于融合在細(xì)胞膜上而避免細(xì)胞吞噬作用，有較長(zhǎng)的半衰期、較好的血清穩(wěn)定性和生物擴(kuò)散能力，無(wú)毒、無(wú)免疫性，可以被重復(fù)注射。Seidman等［13］用紫杉醇白蛋白納米懸浮液（ABI-O07）耦聯(lián)曲妥單抗來(lái)提高對(duì)乳腺癌組織的靶向作用，在臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中取得了較好的療效。

近年來(lái)臨床報(bào)道復(fù)合仿生納米載體由4種成分構(gòu)成:①腺病毒核心蛋白，能夠濃縮質(zhì)粒DNA。②pH敏感蛋白，用來(lái)逃避免疫吞噬。③人造環(huán)狀蛋白，可以靶向乳腺癌細(xì)胞。④人類(lèi)免疫缺陷病毒中定位于細(xì)胞核的蛋白，用來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因入細(xì)胞核。這種復(fù)合仿生納米載體能夠濃縮質(zhì)料為＜100 nm的粒子，并使質(zhì)粒不被血清內(nèi)切酶分解，同時(shí)靶向定位于乳腺癌細(xì)胞。用這種復(fù)合納米載體能夠?qū)?2%的乳腺癌細(xì)胞殺死。有研究將紫杉醇和神經(jīng)酰胺混合納米粒子注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這種混合的納米粒子能延長(zhǎng)藥物在腫瘤細(xì)胞存在的時(shí)間，而且對(duì)于正常組織的不良反應(yīng)有所降低［14，15］。目前，臨床治療乳腺腫瘤過(guò)程中耐藥是影響療效的一個(gè)主要原因，納米藥物治療耐藥乳腺癌，主要是通過(guò)幾種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

4 內(nèi)分泌治療

臨床主要是用抗雌性激素與芳香化酶抑制干預(yù)乳腺癌的治療。三苯氧胺（tamoxifen，TAM）在美國(guó)被批準(zhǔn)為高危婦女預(yù)防乳腺癌用藥。TAM是絕經(jīng)前后且雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的首選藥物。研究顯示，TAM可使乳腺癌高危婦女的乳腺癌發(fā)生率降低49%［16］。托瑞米芬也是被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌的雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥物。它的肝毒性低于TAM，于常規(guī)化療、放療、內(nèi)分泌治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，可大劑量用藥，其劑量可以達(dá)到TAM的10倍。雷絡(luò)昔芬治療乳腺癌的療效與TAM相似，但是能夠降低不良反應(yīng)，與TAM相比雷洛昔芬使患者并發(fā)出現(xiàn)血凝塊的危險(xiǎn)減少了29%，子宮癌的危險(xiǎn)減少了36%，且雷洛昔芬不會(huì)增加患白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。

芳香化酶抑制劑阿那曲唑是絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌國(guó)際組織進(jìn)行的來(lái)曲唑（弗?。┐笮蛧?guó)際臨床試驗(yàn)比較了來(lái)曲唑和TAM作為早期乳腺癌的輔助治療效果，認(rèn)為兩者均可適應(yīng)于臨床［17］，來(lái)曲唑?qū)に孛舾行缘娜橄侔┗颊咝g(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用亦強(qiáng)于TAM。對(duì)于來(lái)曲唑與阿那曲唑不能治療的晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者，依西美坦具有一定的臨床效果。

5 化學(xué)治療

乳腺癌術(shù)后化學(xué)治療可以減少局部病灶的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。目前臨床對(duì)于腫瘤直徑＞5 cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 cm，有粘連、固定、侵犯皮膚及胸壁者均行化學(xué)治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的單藥化療，主要依據(jù)2005年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥治療指南所推薦的長(zhǎng)春瑞濱和吉西他濱、蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、卡培他濱。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌首次進(jìn)行化療者，阿霉素單藥的有效率為38%～50%［18］。聯(lián)合用藥化療一般在蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者身上進(jìn)行，多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱或紫杉醇聯(lián)合吉西他濱，是聯(lián)合化療的首選方案。但是聯(lián)合化療毒性較大，要考慮機(jī)體的承受能力。

6 放射治療

隨著放化療技術(shù)的不斷完善和人們對(duì)生活品質(zhì)追求的提高，保乳術(shù)已成為治療乳腺癌的主流手術(shù)。目前乳腺保留手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療獲得了與根治術(shù)相似的效果。5年局部控制率90%～95%，5年生存率75%～100%，美容效果滿意者＞90%［19］。有研究顯示，隨訪10年發(fā)現(xiàn)同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率在非放療組為36.6%，放療組為9.1%，放療可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)間隔20個(gè)月［20］。放療的原則是在對(duì)正常組織損傷不增加的前提下，增加腫瘤的放化療，從而提高對(duì)局部癌變部位的控制率并提高保乳放化療患者的生活質(zhì)量。

放化療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度乳房疼痛、乳房水腫、兩側(cè)不對(duì)稱(chēng)。臨床亦見(jiàn)感染（膿腫、蜂窩織炎）、脂肪壞死纖維化、硬化性紅斑（紅皮病）。遲發(fā)并發(fā)癥包括放射性肺和心臟損傷、上肢水腫、臂叢神經(jīng)損傷、第二原發(fā)癌，例如誘發(fā)腫瘤、放射性肺癌等。為了避免放化療后的不良反應(yīng)，應(yīng)該從患者個(gè)體臨床實(shí)際出發(fā)，對(duì)照射部位及劑量做出合理控制。

對(duì)于行保乳術(shù)的乳腺癌患者，大多接受放射治療，如出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或局限性轉(zhuǎn)移，可以進(jìn)行補(bǔ)充性放療，以緩解局部癥狀，提高患者生存質(zhì)量及生存時(shí)間。

7 結(jié)語(yǔ)

目前臨床徹底治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌是有一定難度的。即使病灶切除或放療輔助，對(duì)已經(jīng)播散出去的亞臨床病灶也無(wú)法進(jìn)行控制，即使通過(guò)全身藥物治療達(dá)到完全緩解，藥物停止后也可能復(fù)發(fā)。因此，晚期乳腺癌治療目的，不能只追求腫瘤的一時(shí)縮小，不能把完全緩解或是部分緩解作為唯一的目的，要把目標(biāo)放在改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間上。

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