邱鋼，黃慶榮，鄭志鵬

(1．深圳市橫崗人民醫(yī)院 普通外科，廣東 深圳 518115;2．廣東醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科，廣東 湛江 524002;3．廣東省中醫(yī)院 肝膽外科，廣東廣州 514003)

低位惡性梗阻性黃疸主要由壺腹周圍腫瘤或胰頭癌引起，嚴(yán)重的黃疸可導(dǎo)致肝、腎、胃腸道等器官的嚴(yán)重?fù)p害。然而梗阻性黃疸患者在行胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)前進(jìn)行膽道引流能否降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，一直以來是肝膽外科爭議的熱點(diǎn)問題。由于這類研究的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trail，RCT)實(shí)施難度大，目前國內(nèi)外的研究報(bào)道大部分都是非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)(nonrandomized concurrent control trail，NRCT)，且多數(shù)研究的樣本量較小，結(jié)果常不一致。因此有必要對這一系列研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析，比較PD術(shù)前減黃與一期根治性手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的差異，希望為臨床實(shí)踐提供可信的證據(jù)。

1 資料與方法

1． 1 文獻(xiàn)來源

以 PubMed、ScienceDirect、Wiley InterScience、SpringerLink、EBSCO以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫為主要來源，收集1998年1月至2011年12月前公開發(fā)表的關(guān)于比較行PD的低位梗阻性黃疸疾病術(shù)前減黃與一期手術(shù)之間術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的臨床對照試驗(yàn)(包括RCT和NRCT)，語種限于中文和英文文獻(xiàn)。

1． 2 檢索步驟

中文檢索詞為:梗阻性黃疸、胰十二指腸切除術(shù)、術(shù)前膽道引流、術(shù)前減黃、并發(fā)癥。英文檢索詞為:obstructive jaundice，pancreaticoduodenectomy，preoperative biliary drainage，complication。在上述數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)全文，未查到全文的通過廣東醫(yī)學(xué)院圖書館館藏期刊合訂本以及論文匯編手工檢索全文，再根據(jù)檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索。

1． 3 并發(fā)癥的定義

切口感染:切口出現(xiàn)膿性分泌物，膿液培養(yǎng)有細(xì)菌生長。有以下任一表現(xiàn)即可認(rèn)為腹腔出血:(1)術(shù)后早期腹脹明顯，腹腔引流出大量血性液體(＞500 ml);(2)血紅蛋白進(jìn)行性下降，出現(xiàn)失血性休克等表現(xiàn)。消化道出血:術(shù)后嘔血、黑便甚至出現(xiàn)失血性休克的表現(xiàn)，內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)。腹腔感染:術(shù)后反復(fù)發(fā)熱，血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，影像學(xué)提示腹腔局限病灶。胃排空障礙:術(shù)后14 d內(nèi)不能正常進(jìn)食半流質(zhì)食物，嘔吐物無膽汁，經(jīng)上消化道造影證實(shí)。胰瘺:術(shù)后3 d腹腔引流液淀粉酶≥3倍血淀粉酶濃度。膽瘺:腹腔引流液為膽汁樣，量較多且連續(xù)3 d以上。術(shù)后死亡:術(shù)后30 d內(nèi)死亡。

1． 4 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)必須是全文報(bào)告的RCT或NRCT，治療組術(shù)前接受膽道引流(如膽管支架、PTCD、ENBD或膽腸吻合術(shù))，對照組一期行根治性手術(shù)治療。(2)病例術(shù)前診斷為低位梗阻性黃疸，病變部位包括膽總管下段、十二指腸乳頭、壺腹、胰頭等，手術(shù)方式為胰十二指腸切除術(shù)。(3)并發(fā)癥定義符合1．3的規(guī)定。(4)文獻(xiàn)提供足夠的數(shù)據(jù)可供Meta分析。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無全文的文獻(xiàn)及綜述。(2)肝門部等其他部位非低位梗阻引起的梗阻性黃疸，手術(shù)方式非PD手術(shù)的病例。(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。(4)未提供足夠數(shù)據(jù)供分析。(5)動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

1． 5 數(shù)據(jù)提取

所有數(shù)據(jù)由3個(gè)研究者通過標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表格形式獨(dú)立提取，出現(xiàn)分歧時(shí)通過請教相關(guān)專家解決。從每篇全文中提取以下數(shù)據(jù):第一作者、發(fā)表年份、設(shè)計(jì)方式、引流方式、病例數(shù)、性別、切口感染、腹腔出血、消化道出血、腹腔感染、胃排空障礙、胰瘺、膽瘺、總體并發(fā)癥、手術(shù)死亡。

1． 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

病例一般資料采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)頻數(shù)和百分比，Meta分析采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．0軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)和危險(xiǎn)率差(RD)為合并統(tǒng)計(jì)量。納入的研究各項(xiàng)目首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無異質(zhì)性的項(xiàng)目(P＞0．05)選擇固定效應(yīng)模式分析，有異質(zhì)性者(P＜0．05)選擇隨機(jī)效應(yīng)模式。合并統(tǒng)計(jì)量RR及RD的結(jié)果用95%可信區(qū)間表示(CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2． 1 入選文獻(xiàn)資料

共有20項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)入選，其中19項(xiàng)研究為NRCT，1項(xiàng)研究為RCT?？偛±龜?shù)3 290例，其中男1 938例，女1 352例;減黃組1 828例，對照組1 462例。有3個(gè)研究所有病例均為內(nèi)引流，其他研究的病例包括了內(nèi)引流或(和)外引流。(表1)

2． 2 術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的相對危險(xiǎn)度分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)提示所有項(xiàng)目在不同研究間均表現(xiàn)同

質(zhì)性(P＞0．05)。用固定模式合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除減黃組術(shù)后切口感染發(fā)生率(P＜0．05，RR=1．61)、胰瘺發(fā)生率(P ＜0．05，RR=1．39)大于對照組外，其余項(xiàng)目兩組間比較無明顯差異。(表2)

表1 20個(gè)研究設(shè)計(jì)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率%

2． 3 術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的危險(xiǎn)率差分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)提示切口感染、胰瘺在不同研究間呈現(xiàn)異質(zhì)性(P＜0．05)，其余項(xiàng)目在不同研究間均表現(xiàn)同質(zhì)性。切口感染、胰瘺用隨機(jī)模式合并統(tǒng)計(jì)量，其他項(xiàng)目用固定模式合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除減黃組術(shù)后切口感染發(fā)生率(P=0．00，RD=0．05)大于對照組;胰瘺發(fā)生率(P=0．01，RD=0．02)大于對照組外，其余項(xiàng)目兩組間比較無明顯差異。(表2)

表2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的相對危險(xiǎn)度及危險(xiǎn)率差分析

2． 4 發(fā)表性偏倚

用RevMan 5．0軟件繪制總體并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的漏斗圖顯示基本對稱，均勻散開，可見該Meta分析的發(fā)表偏倚較小。(圖1、2)

圖1 總體并發(fā)癥發(fā)生率RR值的漏斗圖

圖2 死亡率RR值的漏斗圖

3 討 論

近年來NRCT的系統(tǒng)評價(jià)得到了廣泛開展并被循證醫(yī)學(xué)專家認(rèn)可［21］。由于術(shù)前減黃對手術(shù)療效影響的RCT實(shí)施難度較大，目前國內(nèi)外大部分文獻(xiàn)報(bào)道都是非隨機(jī)的觀察性研究。在這種情況下綜合多個(gè)中心的研究結(jié)果，納入NRCT將有助于為系統(tǒng)分析提供有價(jià)值的信息和線索。本研究納入的文獻(xiàn)的可信度高，研究總數(shù)及總體標(biāo)本量大，保證了結(jié)果的可靠性。為增加檢驗(yàn)效能，對所有研究項(xiàng)目分別進(jìn)行RR和RD分析，結(jié)果顯示僅RD分析有3項(xiàng)有異質(zhì)性，合并統(tǒng)計(jì)量后，RR和RD的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)果保持一致，說明各研究間的差異較小。漏斗圖顯示基本對稱，均勻散開，可見發(fā)表偏倚較小，因此結(jié)果的可信度較高。

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，發(fā)現(xiàn)腫瘤后的中位生存期只有6個(gè)月［22］，以胰頭癌為代表的壺腹周圍癌由于其發(fā)病隱匿，診斷明確時(shí)往往合并梗阻性黃疸，或者因?yàn)楣Ｗ栊渣S疸而就診。嚴(yán)重的梗阻性黃疸患者常伴有凝血功能障礙、免疫功能低下、肝腎功能不全、創(chuàng)面愈合能力差等病理生理改變，術(shù)后容易發(fā)生創(chuàng)面滲血和感染、應(yīng)激性潰瘍、吻合口瘺等并發(fā)癥。目前低位惡性梗阻性黃疸主要的手術(shù)方式是PD，但手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷大，早期具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。在20世紀(jì)90年代以前許多中心行PD前常規(guī)對嚴(yán)重黃疸的患者進(jìn)行術(shù)前膽道引流。但由于減黃本身存在眾多弊病，術(shù)前減黃是否降低PD后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率仍備受爭議。進(jìn)入21世紀(jì)以來術(shù)前減黃的觀點(diǎn)發(fā)生了改變，Martignoni等［5-6］學(xué)者通過研究提出一期根治性PD術(shù)和術(shù)前減黃的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無明顯差異，這個(gè)觀點(diǎn)得到越來越多國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可。本研究薈萃了14年國內(nèi)外報(bào)道的臨床研究，發(fā)現(xiàn)腹腔大出血、消化道出血、腹腔感染、胃排空障礙、膽瘺、再次手術(shù)及總體并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率在減黃組與對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而減黃組術(shù)后切口感染、胰瘺的發(fā)生率大于對照組。表明術(shù)前膽道引流并不能降低PD手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

減黃的弊端［23-24］可概括為:(1)膽道引流操作本身給病人帶來痛苦，引流需要相當(dāng)長一段時(shí)間，增加了住院費(fèi)用，延緩手術(shù)時(shí)間，增加了腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的幾率。(2)PTCD操作可導(dǎo)致腹腔出血、膽汁漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，外引流可致大量膽汁丟失，大量的液體及離子等隨膽汁外引流丟失，導(dǎo)致脫水和水電解質(zhì)紊亂。(3)內(nèi)引流操作復(fù)雜，存在一定失敗率，內(nèi)支架植入后可能造成膽道逆行感染，支架直接通過腫瘤部位，有可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫落。既然減黃本身并不能改變PD術(shù)后療效，又可能帶來如此多的并發(fā)癥，臨床實(shí)踐上應(yīng)該慎重對待術(shù)前減黃。

因此，筆者主張梗阻性黃疸患者不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行術(shù)前減黃，對一般情況良好、梗阻時(shí)間較短、黃疸程度不嚴(yán)重、凝血功能和肝功能無明顯異常的患者可行一期根治性手術(shù)。但術(shù)前減黃與PD不應(yīng)是相互排斥的關(guān)系，而是相互補(bǔ)充的關(guān)系，掌握好減黃的指征對臨床實(shí)踐亦有裨益。如合并嚴(yán)重膽系感染、嚴(yán)重內(nèi)科疾病或營養(yǎng)不良的病人，可以根據(jù)具體情況選擇損傷性最小的引流措施，有些時(shí)候減黃的本身也是治療惡性梗阻性黃疸的姑息性治療的手段之一。國內(nèi)有主張對于術(shù)前 TB≥342 μmol·L－1的重型惡性梗阻性黃疸患者，建議術(shù)前予以減黃引流治療，可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生［19］。

本研究數(shù)據(jù)主要來自回顧性分析，不能完全排除其他因素導(dǎo)致的偏倚。如各研究病例的黃疸程度、減黃方式、時(shí)間不完全一致;臨床上選擇減黃可能偏于對一般情況較差的患者，其本身可能手術(shù)預(yù)后較差;部分患者治療受到人工干預(yù)，如首先入住消化內(nèi)科或介入科，行PBD后再轉(zhuǎn)送外科等。因此，關(guān)于術(shù)前減黃不能降低PD的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的觀點(diǎn)仍需要未來更多的RCT試驗(yàn)，尤其是多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以佐證。

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