馮婧劼， 張慶文， 徐云根*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京210009;2.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院化學(xué)制藥部，上海200437)

自1987年首個(gè)抗HIV-1藥物齊多夫定問(wèn)世以來(lái)，人類在抗HIV-1研究領(lǐng)域不斷探索，最終使艾滋病從絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐慕K身慢性疾病。然而，目前的抗HIV-1藥物并不能徹底清除患者體內(nèi)的HIV-1，且長(zhǎng)期使用帶來(lái)的副作用以及耐藥性問(wèn)題日漸突出，因此，開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物成為當(dāng)務(wù)之急。本文對(duì)抗HIV-1藥物及其復(fù)方制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 抗HIV-1藥物的類別及相關(guān)藥物

針對(duì)HIV-1進(jìn)攻人體T淋巴細(xì)胞的過(guò)程:吸附、進(jìn)入、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配和成熟［1］，可將抗HIV-1藥物分為7類，包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INI)、融合抑制劑(FI)和復(fù)合受體抑制劑(CRI)。

1.1 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NRTI為核酸類似物，當(dāng)其進(jìn)入被感染細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)3個(gè)胞內(nèi)磷酸化過(guò)程插入病毒反義DNA中;由于NRTI缺少3'羥基，不能形成雙鏈DNA，使病毒失去復(fù)制模板，并終結(jié)DNA鏈的合成，從而抑制病毒的復(fù)制［2］。

目前已上市的NRTI包括齊多夫定(zidovudine)、地達(dá)諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine，1)、恩曲他濱(emtricitabine，2)和阿巴卡韋(abacavir，3)，它們均表現(xiàn)出明顯的HIV-1抑制活性。其中，拉米夫定因病毒抑制率高、安全性好，一度成為抗HIV-1藥物中的寵兒。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)與拉米夫定類似，只是在其胞嘧啶環(huán)5位引入了一個(gè)氟原子，且其作用機(jī)制也與拉米夫定類似，抗病毒活性卻為拉米夫定的4～10倍。此外，與拉米夫定相比，恩曲他濱還有以下優(yōu)點(diǎn):毒性小，安全性更佳，兒童對(duì)其耐受性良好，更適合兒童服用;水溶性好，可以液體形式服用，患者依從性更好;可1日1次給藥［3］。阿巴卡韋+拉米夫定+依非韋倫的聯(lián)用療效雖與齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫的聯(lián)用相當(dāng)(用藥48周后，兩聯(lián)用給藥組中每毫升血漿HIV-1 RNA水平低于50拷貝的受試患者比例分別為70%和69%)［4］，然而，阿巴卡韋可能會(huì)引起嚴(yán)重甚至致命的過(guò)敏反應(yīng)，且會(huì)增加心臟病突發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故其臨床使用受到限制。

目前進(jìn)入臨床研究的NRTI有阿立他濱(apricitabine，4)、氨多索韋(amdoxovir，5)和艾夫他濱(elvucitabine，6)，它們的共同特點(diǎn)是對(duì)耐其他NRTI的患者也有療效。例如，在具耐藥突變位點(diǎn)M184V的51名患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示:阿立他濱(600和800 mg，bid)和拉米夫定(150 mg，bid)組患者在用藥21 d后，每毫升血漿病毒載量分別下降0.71log10拷貝、0.90 log10拷貝和0.03 log10拷貝［5］。目前，阿立他濱處于美國(guó)FDA快速審批階段，有望成為第8個(gè)獲批的NRTI;氨多索韋正處于Ⅱ期臨床研究階段;艾夫他濱則因存在嚴(yán)重的骨髓抑制等副作用而已被中止進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

1.2 核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NtRTI的作用機(jī)制與NRTI類似。從結(jié)構(gòu)式上看，NtRTI已結(jié)合了1個(gè)磷酸基團(tuán)，當(dāng)其裝配入DNA鏈后，該基團(tuán)不易被磷酸酯酶水解，藥物穩(wěn)定性得到提高。且與NRTI相比，NtRTI的療效和副作用均增加。

替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil，7)為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于HIV-1感染的新型NtRTI，現(xiàn)已成為常用抗HIV-1處方，且其還可用于艾滋病的預(yù)防。一項(xiàng)名為CAPRISA004的臨床研究顯示:含量為1%的替諾福韋酯凝膠可使女性受試者HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)降低39%［6］。

NRTI和NtRTI的共同缺陷是會(huì)誘發(fā)病毒的修復(fù)機(jī)制，將不能成鏈的核苷酸去除，從而產(chǎn)生耐藥性或造成劑量依賴性。此外，這兩類藥物還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶細(xì)胞的DNA多聚酶活性。DNA多聚酶是與DNA復(fù)制和修復(fù)有關(guān)的重要酶，廣泛分布于人體各大組織器官中，其活性受到抑制后會(huì)給造血系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、消化代謝系統(tǒng)帶來(lái)不同程度的副作用。

1.3 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NNRTI可與逆轉(zhuǎn)錄酶的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)改變逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)象來(lái)抑制底物與逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合，屬非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。與NRTI相比，NNRTI只針對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶，而不抑制DNA多聚酶活性，故毒性相對(duì)較小;其不需經(jīng)胞內(nèi)磷酸化即具活性，故可抑制胞外游離的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)一步降低了病毒感染性［7］。然而，由于NNRTI與逆轉(zhuǎn)錄酶的變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合部位窄小，使得對(duì)某一種NNRIT耐藥的病毒株極易對(duì)多種NNRTI產(chǎn)生耐藥性［8-9］。

現(xiàn)已上市的NNRTI有奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定 (delavirdine)、依非韋倫(efavirenz，8)、依曲韋林(etravirine，9)和利匹韋林(rilpivirine，10)等，而進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段的該類藥物有胡桐素A (calanolide A，11)等。

依非韋倫可促進(jìn)病毒多聚蛋白Gag和Gag-Pol (兩者為HIV-1結(jié)構(gòu)蛋白和酶形成的前體)過(guò)早嵌入蛋白酶中，干擾正常的HIV-1結(jié)構(gòu)及功能蛋白的形成，從而減少病毒粒子的生成;可1日1次給藥［10］。

依曲韋林也具有促進(jìn)病毒多聚蛋白 Gag和Gag-Pol過(guò)早嵌入蛋白酶中的功能［9］;此外，其柔性結(jié)構(gòu)使得其與逆轉(zhuǎn)錄酶變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合更加緊密，故對(duì)耐藥患者也有很好的療效。臨床試驗(yàn)顯示:依曲韋林+達(dá)蘆那韋+利托那韋的聯(lián)用對(duì)耐藥HIV-1的抑制率達(dá)61%，而安慰劑+達(dá)蘆那韋+利托那韋的聯(lián)用組僅為40%［11］。

利匹韋林對(duì)HIV-1的抑制效果不亞于依非韋倫，且無(wú)依非韋倫相關(guān)的血脂、神經(jīng)、精神方面的副作用［12］;此外，其納米級(jí)懸濁液非常適合用作長(zhǎng)效注射劑，靜脈注射時(shí)活性可維持1個(gè)月，故可1月1次給藥［13］;且患者對(duì)其依從性良好，也適用于艾滋病的預(yù)防。

胡桐素A是目前唯一從天然植物中發(fā)現(xiàn)的NNRTI，也可人工合成。患者每日口服該藥A 600 mg，可使其每毫升血漿病毒載量降低0.8 log10拷貝;此外，其對(duì)野生病毒株和具Y181C突變體的病毒株(該病毒株對(duì)大多數(shù)NNRTI存在耐藥性)的抑制活性均較強(qiáng)(IC50=0.1μmol·L-1)［14］，且副作用少。

1.4 蛋白酶抑制劑

HIV-1蛋白酶的作用是將翻譯好的多聚蛋白Gag和Gag-Pol進(jìn)行水解，使其成為成熟的HIV-1結(jié)構(gòu)和功能蛋白。PI則可模擬天然HIV-1蛋白底物與蛋白酶結(jié)合，干擾蛋白酶活性位點(diǎn)，阻止蛋白前體的水解，從而抑制新病毒的裝配，進(jìn)而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。

目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于抗HIV-1的PI包括:第1代藥物沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)和安普那韋(amprenavir);第2代藥物洛匹那韋(lopinavir)、阿扎那韋(atazanavir，12)、替拉那韋(tipranavir，13)、福沙那韋(fosamprenavir，14)和達(dá)蘆那韋(darunavir，15)。其中，第1代PI易產(chǎn)生耐藥性，而第2代PI對(duì)耐第1代PI的病毒也有效［15］。

阿扎那韋選擇性高，安全性好，不會(huì)引起脂肪代謝障礙，為首個(gè)1日1次給藥的PI［16］，已成美國(guó)最常用的PI類處方藥。替拉那韋用于經(jīng)其他藥物治療失敗的患者時(shí)，能降低其HIV RNA攜載量，增加CD4細(xì)胞的數(shù)量［17］。福沙那韋為安普那韋的高水溶性磷酸酯前藥，其可在提高生物利用度的同時(shí)，保持安普那韋的強(qiáng)抗病毒活性和良好耐受性［18］。

達(dá)蘆那韋是針對(duì)耐藥型HIV-1設(shè)計(jì)的藥物，其對(duì)HIV-1的絕大部分耐藥性突變體有很好的抑制活性，臨床試驗(yàn)顯示:耐藥患者每日口服本品600 mg，其每毫升血漿病毒載量可降低1 log10拷貝以上［19］。此外，達(dá)蘆那韋可1日1次給藥，且與阿扎那韋相似，其也不會(huì)引起脂肪代謝障礙這一PI類藥物常見(jiàn)的副作用。

另?yè)?jù)Degoey等［20］報(bào)道，化合物A-790742(16)和A-792611(17)也具有蛋白酶抑制活性，臨床前研究結(jié)果顯示:二者代謝穩(wěn)定，口服生物利用度高。其中，A-790742對(duì)耐洛匹那韋的HIV-1克隆株A17、B26和P25的EC50分別為10、25和45 nmol·L-1，療效優(yōu)于A-792611(對(duì)上述克隆株的EC50分別為22、140和103 nmol·L-1)，具有一定的開(kāi)發(fā)前景。

1.5 整合酶抑制劑

整合酶的作用系將病毒(如HIV-1)DNA插入宿主細(xì)胞的染色體內(nèi)，隨后病毒可利用宿主細(xì)胞基因的復(fù)制功能完成其復(fù)制，INI則可通過(guò)抑制整合酶活性，阻止該過(guò)程的進(jìn)行。由于整合酶僅存在于病毒中，不存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，故INI具有高效低毒的特點(diǎn)。

目前唯一獲FDA批準(zhǔn)的INI為雷特格韋(raltegravir，18)，其可在較大程度上提高患者的生活質(zhì)量，口服本品400 mg(bid)后，患者每毫升血漿病毒載量可降低1.84 log10拷貝［21］。然而，雷特格韋也存在耐藥性問(wèn)題。與雷特格韋相比，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的埃替拉韋(elvitegravir，19)更具優(yōu)勢(shì):每日口服150 mg即可使患者每毫升血漿病毒載量降低1.66 log10拷貝［22］。另一研發(fā)中的INI為dolutegravir(20)，其對(duì)耐雷特格韋和埃替拉韋的HIV-1也具有很強(qiáng)的抑制作用，如經(jīng)雷特格韋和埃替拉韋治療無(wú)效的35名患者每日口服該藥50 mg時(shí)，其每毫升血漿病毒載量可降低1.51～2.46 log10拷貝［23］。該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。

1.6 復(fù)合受體抑制劑和融合抑制劑

HIV-1進(jìn)入靶細(xì)胞需經(jīng)歷3個(gè)步驟:首先，病毒外表面糖蛋白亞基gp120與宿主細(xì)胞表面CD4受體結(jié)合，使病毒附著在細(xì)胞上;其次，gp120與宿主細(xì)胞的復(fù)合受體CXCR4或CCR5反應(yīng);最后，HIV-1的跨膜亞基Gp41的構(gòu)象發(fā)生改變，激活融合肽，從而使病毒外殼與宿主細(xì)胞膜融合，并致病毒RNA進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)中。由此可見(jiàn)，CXCR4、CCR5和Gp41均可作為抗HIV-1的有效靶點(diǎn)。目前，研究人員已開(kāi)發(fā)出靶向作用于CXCR4或CCR5的CRI以及靶向作用于Gp41的FI。

馬拉韋羅(maraviroc，21)是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)的CCR5受體抑制劑，臨床研究顯示:該藥(300 mg，bid)對(duì)HIV-1的抑制率為安慰劑的2倍以上，且無(wú)明顯毒副作用［24］。此外，在1次有效給藥后，馬拉韋羅對(duì)HIV-1的抑制作用可保持10 d之久，提示其可按較長(zhǎng)時(shí)間間隔給藥，簡(jiǎn)化長(zhǎng)期用藥方案［25］。另一開(kāi)發(fā)中的同類藥物vicriviroc(22) (30 mg，qd，po)可使患者每毫升血漿病毒載量降低1.0 log10拷貝［26］，且口服生物利用度高達(dá)89% ～100%，目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

研究發(fā)現(xiàn)，患者若長(zhǎng)期服用CCR5受體抑制劑，可能會(huì)使病毒由以CCR5為共同受體轉(zhuǎn)變?yōu)橐訡XCR4為共同受體進(jìn)入細(xì)胞，造成治療失敗，因此，將CCR5抑制劑與CXCR4抑制劑聯(lián)合使用，才可達(dá)到完全抑制 HIV-1的目的［27］。普樂(lè)沙福(plerixafor，23)為目前已上市的CXCR4受體抑制劑，其可快速提高患者體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的血漿濃度［28］;然而，由于其僅能皮下注射給藥，故使其長(zhǎng)期使用受到限制。

目前上市的FI僅有恩夫韋肽(enfuvirtide)，但它的成功卻開(kāi)辟了利用多肽類藥物控制HIV-1感染的新領(lǐng)域。該藥(90 mg，bid)與達(dá)蘆那韋(600 mg，bid，po)聯(lián)用時(shí)對(duì)HIV-1的抑制率為安慰劑與達(dá)蘆那韋(600 mg，bid，po)聯(lián)用時(shí)的1.3倍［25］。恩夫韋肽的缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，且必須1日2次靜脈注射，多數(shù)患者會(huì)因此產(chǎn)生注射位點(diǎn)反應(yīng)，故增加了長(zhǎng)期用藥的難度。進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段的西夫韋肽(sifuvirtide)雖只需1日1次靜脈注射給藥，且其對(duì)HIV-1ⅢB在內(nèi)的多種HIV病毒株的抑制活性強(qiáng)于恩夫韋肽(兩者的 EC50分別為1.69～750和22.11～21 910 nmol·L-1)，但該藥與恩夫韋肽存在交叉耐藥性［29］。

2 抗HIV-1的復(fù)方制劑

自高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)應(yīng)用于臨床以來(lái)，艾滋病的發(fā)生率和死亡率均極大地降低。該療法是指同時(shí)使用3～4種針對(duì)HIV繁殖周期不同環(huán)節(jié)的抗艾滋病藥物治療，以達(dá)到抑制HIV-1的目的。為了避免患者因服藥數(shù)量過(guò)多導(dǎo)致漏服或誤服，提高依從性，通常把多種抗HIV藥物設(shè)計(jì)制成固定劑量復(fù)方制劑(fixed-dose combination，以下稱復(fù)方制劑)。

2.1 基于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的復(fù)方制劑

抗HIV-1復(fù)方制劑最早均由NRTI組成，NRTI聯(lián)用具有很好的協(xié)同作用，并具有毒性低、用量少、耐藥性發(fā)生緩慢的優(yōu)點(diǎn)，如拉米夫定與齊多夫定的組合。臨床試驗(yàn)證實(shí):齊多夫定單方治療方案中添加拉米夫定后，能顯著控制HIV-1感染和提高患者生存率［30］。目前，已開(kāi)發(fā)出該組合的3個(gè)新的抗HIV-1復(fù)方制劑，即齊多拉米雙夫定片(齊多夫定300 mg/拉米夫定150 mg)、阿巴卡韋雙夫定片(齊多夫定300 mg/拉米夫定150 mg/阿巴卡韋300 mg)和Epzicom(拉米夫定300 mg/阿巴卡韋600 mg)。

恩曲他濱為拉米夫定的優(yōu)化品種，對(duì)耐拉米夫定的病毒株有強(qiáng)效抑制活性，只需1日1次服用。恩曲他濱(200 mg)與NtRTI替諾福韋酯(300 mg)的組合具有良好療效。臨床試驗(yàn)證實(shí):恩曲他濱/替諾福韋酯復(fù)方制劑對(duì)HIV-1的抑制率明顯高于齊多拉米雙夫定片(80%vs 70%，P=0.02)［31］，且安全性更好。最新臨床數(shù)據(jù)顯示:恩曲他濱/替諾福韋酯復(fù)方制劑可使男同性戀者的HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)降低44%［32］，異性戀者的感染風(fēng)險(xiǎn)降低73%［33］，對(duì)艾滋病預(yù)防起重要作用。

然而，NRTI和NtRTI的病毒抑制作用較為短暫，且有劑量依賴性，從而可能導(dǎo)致毒性增加和耐藥性產(chǎn)生。

2.2 基于非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的復(fù)方制劑

基于NNRTI的HAART可用于艾滋病治療的初始階段。如復(fù)方制劑Atripla(依非韋倫600 mg/恩曲他濱200 mg/替諾福韋酯300 mg)，其每日僅需用藥1次，較早期抗HIV-1治療方案明顯簡(jiǎn)化，為FDA推薦的上佳聯(lián)合治療方案之一。

新型NNRTI利匹韋林的抗HIV-1活性和安全性均高于依非韋倫，預(yù)示著含該藥的復(fù)方制劑具有良好的應(yīng)用前景。例如，復(fù)方制劑Complera(利匹韋林25 mg/恩曲他濱200 mg/替諾福韋酯300 mg)已于2011年8月上市，非劣效性研究數(shù)據(jù)顯示:HIV-1感染患者對(duì)該復(fù)方制劑的病毒學(xué)應(yīng)答率與Atripla相當(dāng)(84%vs82%)，且前者的安全性更好，Complera治療組和Atripla治療組出現(xiàn)2～4級(jí)副作用的患者比例分別為16%和31%(P＜0.000 1)［34］。

2.3 基于蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑

PI類藥物較NNRIT類藥物的耐藥性發(fā)生率低，故臨床上通常優(yōu)先選用PI類藥物，而將NNRTI類藥物作為PI類藥物治療失敗后的輔助用藥。

然而，聯(lián)合應(yīng)用PI時(shí)可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用。例如，沙奎那韋、茚地那韋和洛匹那韋均經(jīng)細(xì)胞色素P450酶CYP3A代謝，當(dāng)這些藥物與該酶的強(qiáng)效抑制劑利托那韋聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度驟升，造成致命的危險(xiǎn)［35］。而Abbott公司將洛匹那韋與利托那韋(質(zhì)量比為4∶1)制成復(fù)方制劑，利用少量利托那韋來(lái)增加洛匹那韋的血藥濃度，從而達(dá)到減少洛匹那韋用量，增加安全性的效果。

2.4 其他復(fù)方制劑

目前還有一些復(fù)方制劑被證實(shí)具有良好療效。如吉利德科學(xué)(Gilead Science)公司研制的由埃替拉韋(150 mg)、恩曲他濱(200 mg)、替諾福韋酯(300 mg)和Cobicistat(150 mg)組成的四聯(lián)復(fù)方制劑Stribild，其中，Cobicistat雖無(wú)直接抗病毒活性，但可通過(guò)抑制CYP3A和CYP2D6來(lái)增加埃替拉韋血藥濃度，其效果和安全性與利托那韋相似。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:同為每日1次給藥，與復(fù)方制劑Atripla相比，Stribild對(duì) HIV-1的抑制率更高(90% vs 83%)，且與藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的發(fā)生率更低(17%vs26%)［36］。該制劑已于2012年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

此外，由依曲韋林200 mg/雷特格韋400 mg/達(dá)蘆那韋600 mg/利托那韋100 mg組成的另一四聯(lián)復(fù)方制劑也獲得了令人鼓舞的療效結(jié)果。臨床試驗(yàn)證實(shí):對(duì)多種抗HIV-1藥物產(chǎn)生耐藥性的患者1日2次服用該制劑后，HIV-1的抑制率高達(dá)94%，且患者對(duì)該制劑的耐受性良好［37］，故可在其他復(fù)方制劑治療失敗時(shí)使用本品。

恩夫韋肽和西夫韋肽雖同屬FI，但由于兩者作用靶點(diǎn)不同，故將兩者制成復(fù)方制劑后，不但可產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，而且可減少兩者的用藥量，延長(zhǎng)用藥周期［38］。

3 結(jié)語(yǔ)

自HIV-1被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，抗HIV-1藥物的研發(fā)成果已超越了任何其他抗病毒藥物，該類藥物的作用靶點(diǎn)幾乎涵蓋了HIV生命周期的每個(gè)步驟。然而，目前所有的抗HIV-1藥物僅可將病毒水平抑制到檢測(cè)限之下，而尚無(wú)法治愈艾滋病，導(dǎo)致患者需終身服藥，并不得不忍受藥物所帶來(lái)的副作用以及病毒耐藥所導(dǎo)致的治療失敗的折磨，因此，尋找毒性更低、不易產(chǎn)生耐藥性的抗 HIV-1藥物是人們始終的目標(biāo)。

抗HIV-1復(fù)方制劑可多靶點(diǎn)抑制HIV-1，且用藥方便，大大提高了患者的生活質(zhì)量，具有良好的發(fā)展前景。未來(lái)，新的一線抗HIV復(fù)方藥物組合的發(fā)展趨勢(shì)可能會(huì)從NRTI類藥物轉(zhuǎn)向針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物(如CCR5抑制劑、FI和INI)，以在保持抗病毒活性的同時(shí)盡可能地減小藥物的毒副作用。當(dāng)然，復(fù)方制劑的研發(fā)不僅需考慮抗HIV-1藥物配伍的臨床表現(xiàn)，還要綜合考慮其組分的藥動(dòng)學(xué)特性是否適合制成復(fù)方制劑、是否存在藥物相互作用以及是否會(huì)引起交叉耐藥性等問(wèn)題。此外，除了化學(xué)藥物外，天然產(chǎn)物也有望成為抗HIV-1的新生力量，而艾滋病疫苗的研發(fā)亦將成為努力的另一目標(biāo)。

［1］ Mehellou Y，De Clercq E.Twenty-six years of anti-HIV drug discovery:where do we stand and where do we go?［J］.JMed Chem，2010，53(2):521-538.

［2］ Menéndez-Arias L.Mechanisms of resistance to nucleoside analogue inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase［J］.Virus Res，2008，134(1/2):124-146.

［3］ 胡玉欽.恩曲他濱的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景［J］.中外醫(yī)療，2008(20):135-136.

［4］ Irlbeck D，Rouse E，Castillo S，et al.Treatment-emergent mutations for previously na?ve HIV-infected adults failing ZDV+3TC+EFV and ABC+3TC+EFV (CNA30024):11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections，San Francisco，F(xiàn)ebruary 8-11，2004［C］.c2004.

［5］ Cahn P，Altclas J，Martins M，et al.Antiviral activity of apricitabine in treatment-experienced HIV-1-infected patientswith M184V who are failing combination therapy［J］HIVMed，2011，12(6):334-342.

［6］ Celum C，Baeten J M.Tenofovir-based pre-exposure prophylaxis for HIV prevention:evolving evidence［J］.Curr Opin Infect Dis，2012，25(1):51-57.

［7］ 張興權(quán).抗艾滋病毒化學(xué)治療藥物的最新進(jìn)展［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45(2):194204.

［8］ El Safadi Y，Vivet-Boudou V，Marquet R，et al.HIV-1 reverse transcriptase inhibitors［J］.Appl Microbiol Biotechnol，2007，75(4):723-737.

［9］ Lu X F，Chen ZW.The development of anti-HIV-1 drugs［J］.Acta Pharm Sin，2010，45(2):165-176.

［10］Figueiredo A，Moore K L，Mak J，et al.Potent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors target HIV-1 Gag-Pol［J］.PLoSPathog，2006，2(11):1051-1059.

［11］Christinea K，Richardb H，Jacobc L，et al.Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced，HIV-1 patients:pooled 48 week analysis of two randomized，controlled trials［J］.AIDS，2009，23(17):2289-2300.

［12］Molina JM，Cahn P，Grinsztejn B，etal.Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatmentnaive adults infected with HIV-1(ECHO):a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial［J］.The Lancet，2011，378(9787):238-246.

［13］van't Klooster G，Hoeben E，Borghys H，et al.Pharmacokinetics and disposition of rilpivirine(TMC278)nanosuspension as a long-acting injectable antiretroviral formulation［J］.Antimicrob Agents Chemother，2010，54 (5):2042-2050.

［14］羅煥亮，郭勇，代建國(guó)，等.胡桐植物中抗HIV香豆素化合物研究進(jìn)展［J］.天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，2004，16 (3):249-253.

［15］郝格非，楊光富.新型非擬肽磺胺類HIV蛋白酶抑制劑Darunavir的研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28(9): 1545-1552.

［16］牟英迪，林振廣，劉宜輝.抗HIV病毒感染新藥——硫酸阿扎那韋［J］.齊魯藥事，2007，26(4):253

［17］何麗華.抗艾滋病病毒藥物現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)信息，2010，(7):1866-1867.

［18］Palladino C，Briz V，Policarpo SN，et al.Long-term dfficacy and safety of fosamprenavir in human immunodeficiency virus-infected pediatric patients［J］.Pediatr Infect Dis J，2010，29(6):563-566.

［19］Molina JM，Cohen C，Katlama C，et al.Safety and efficacy of darunavir(TMC114)with low-dose ritonavir in treatment-experienced patients:24-week results of POWER 3［J］.JAcquir Immune Defic Syndr，2007，46(1):24-31.

［20］Degoey D A，Grampovnik D J，F(xiàn)lentge C A，et al.2-Pyridyl P1'-substituted symmetry-based human immunodeficiency virus protease inhibitors(A-792611 and A-790742)with potential for convenient dosing and reduced side effects［J］.JMed Chem，2009，52(8):2571-2586.

［21］Grinsztejn B，Nguyen BY，Katlam C，etal.Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir(MK-0518)in treatment-experienced patients with multidrugresistant virus:a phase II randomised controlled trial［J］.The Lancet，2007，369(9569):1261-1269.

［22］Shimura K，Kodama E N.Elvitegravir:a new HIV integrase inhibitor［J］.Antivir Chem Chemother，2009，20 (2):79-85.

［23］Min S，Sloan L，Dejesus E，et al.Antiviral activity，safety，and pharmacokinetics/pharmacodynamics of dolutegravir as 10-day monotherapy in HIV-1-infected adults［J］.AIDS，2011，25(14):1737-1745.

［24］Kuritzkes D R.HIV-1 entry inhbitors:An overview［J］.Curr Opin HIV AIDS，2009，4(2):82-87.

［25］EstéJA，Telenti A.HIV entry inhibitors［J］.The Lancet，2007，370(9581):81-88.

［26］Dirka S，Gerdc F，Jacques R，etal.Antiviral activity，pharmacokinetics and safety of vicriviroc，an oral CCR5 antagonist，during 14-day monotherapy in HIV-infected adults［J］.AIDS，2007，21(10):1293-1299.

［27］Gouwy M，Struyf S，Berghmans N，et al.CXCR4 and CCR5 ligands cooperate in monocyte and lymphocyte migration and in inhibition of dual-tropic(R5/X4)HIV-1 infection［J］.Eur J Immunol，2011，41(4):963-973.

［28］Dugan M J，Maziarz R T，Bensinger W I，et al.Safety and preliminary efficacy of plerixafor(Mozobil)in combination with chemotherapy and G-CSF:an open-label，multicenter，exploratory trial in patients with multiplemyeloma and non-Hodgkin's lymphoma undergoing stem cellmobilization［J］.Bone Marrow Transplant，2010，45(1): 39-47.

［29］Wang R R，Yanga L M，Wang Y H，et al.Sifuvirtide，a potent HIV fusion inhibitor peptide［J］.Biochem Biophysic Res Commun，2009，382(3):540-544.

［30］Oversteegen L，Shah M，Rovini H.HIV combination products［J］.Nat Rev Drug Discov，2007，6:951-952.

［31］Gallant JE，DeJesus E，Arribas JR，et al.Tenofovir DF，emtricitabine，and efavirenz vs.zidovudine，lamivudine，and efavirenz for HIV［J］.N Engl JMed，2006，354(3): 251-260.

［32］Grant R M，Lama J R，AndersonP L，et al.Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men［J］.N Engl J Med，2010，363(27): 2587-2599.

［33］Baeten J，Celum C.Antiretroviral pre-exposure prophylaxis for HIV-1 prevention among heterosexual African men and women:The Partners PrEPStudy［R］.c2011.

［34］Cohen C，Molina JM，Cahn P，et al.Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE，two double-blind randomized，phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-na?ve，HIV-1-infected patients［J］.The Lancet，2011，378(9787): 238-246.

［35］Li F，Lu J，Ma X.CPY3A4-mediated lopinavir bioactivation and its inhibition by ritonavir［J］.Drug Metab Dispos，2012，40(1):18-24.

［36］Nguyen A，Calmy A，Delhumeau C，et al.A randomized cross-over study to compare raltegravir and efavirenz (SWITCH-ER study)［J］.AIDS，2011，25(12): 1481-1487.

［37］Imaz A，del Saz SV，Ribas M A，et al.Raltegravir，etravirine，and ritonavir-boosted darunavir:a safe and successful rescue regimen for multidrug-resistant HIV-1 infection［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2009，52(3):382-386.

［38］Pan C，Lu H，Qi Z，et al.Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide，the first and nextgeneration HIV fusion inhibitors［J］.AIDS，2009，23(5): 639-641.