癌癥的發(fā)生通常與細胞信號通路中某些涉及細胞增殖、分化和存活的組分發(fā)生突變有關。Ras-Raf-絲裂原激活的蛋白激酶(MEK)-細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)通路為一種胞內關鍵信號通路，其可通過多個磷酸化步驟將有絲分裂信號由細胞外傳遞至細胞核，在腫瘤(尤其是存在ras和raf突變的腫瘤)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。抗癌藥selumetinib可通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具braf-突變的黑色素瘤和具kras-突變的非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種腫瘤的生長。目前該藥處于Ⅱ期臨床研究階段。

本品化學結構式:

藥理作用 Selumetinib為MEK的選擇性、非三磷酸腺苷(ATP)競爭性抑制劑，其對純化的MEK1的IC50為14 nmol·L－1，而對其他激酶、酶、受體、離子通道和轉運蛋白，如p38、c-Jun-NH2激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、MEK5-ERK5通路等無抑制活性。體外研究顯示:本品可通過抑制ERK1/2和p90RSK磷酸化而抑制原發(fā)性肝細胞癌(HCC)細胞的生長。體內研究則表明:本品可通過激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路顯著抑制2-1318、5-1318、26-1004和4-1318細胞異種移植物中ERK1/2的磷酸化。給結直腸癌細胞(HT-29)異種移植瘤模型使用本品(100 mg·kg－1)后，癌細胞生長受到抑制，且活性強于吉西他濱。此外，在HCC異種移植瘤模型中進行的實驗也顯示:本品可顯著抑制腫瘤的生長，其間可檢測到腫瘤細胞凋亡增加以及細胞周期蛋白D1、B1和c-myc、cdk2基因的下調。

藥動學研究 Ⅰ期臨床研究顯示:在給定劑量范圍內，selumetinib的混懸液和膠囊2種劑型的藥動學參數均與劑量成比例變化;各劑量水平下，單劑量口服本品后血藥濃度達峰時間(tmax)中位數為1.5 h，終末消除半衰期(t1/2)為5～8 h，總清除率(CL/F)為12～23 L·h－1，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為87～126 L;本品的N-去甲基活性代謝物的藥動學參數與母體化合物相似，僅AUC和Cmax為母體化合物的15%以下。

另一項多中心、開標記、隨機、交叉Ⅰ期臨床研究考察了本品用于進展期實體瘤患者時，食物對其吸收速率和吸收程度的影響，測定了本品及其N-去甲基活性代謝物的藥動學參數。其間，31名患者被隨機分為2組，第1組(n=15)于試驗第1 d與食物同服本品(75 mg)，第8 d時則在空腹至少10 h后口服本品(75 mg);第2組(n=16)服藥方式與第1組相反;兩組均自第10 d起繼續(xù)空腹口服本品(75 mg，bid)，直至疾病進展或出現不可接受的毒性;測定第1、8 d各組患者體內本品及其N-去甲基活性代謝物的血漿藥物濃度和藥動學參數。結果顯示:與空腹服用本品時相比，本品與食物同服時，本品的Cmax和AUC分別減少62%和19%，tmax中位數約減少2.5 h;N-去甲基活性代謝物的Cmax和AUC分別減少55%和9%，tmax中位數約減少3 h。表明本品的吸收受食物影響，故應空腹服用。

臨床研究 一項有28名進展期膽管癌患者參加的多中心、開標記Ⅱ期臨床研究考察了 selumetinib的有效性和安全性，所有患者的腫瘤細胞均存在braf和(或)kras激活突變，主要考察指標為應答率。其間，患者口服本品100 mg(bid)，28 d為1個療程，療程中位數為4個。結果顯示:患者總應答率為12%;病情穩(wěn)定率為68%，其中，穩(wěn)定16周以上的占44%，穩(wěn)定1年以上的占12%;疾病進展率為20%;無進展生存期中位數(mPFS)為3.7個月;總生存期中位數(mOS)為9.8個月;最常見不良反應包括皮疹(90%)、口干(54%)、惡心(51%)，大多數為1或2級，僅1例出現4級不良反應(疲勞)，未見眼部不良反應報道，所有不良反應均可控且可逆轉，僅28%的患者因疲勞、腹瀉、皮疹或蜂窩組織炎等不良反應而需減少用藥劑量。

另一項有87名kras突變型局部進展或轉移性NSCLC患者參加的雙盲、隨機Ⅱ期臨床研究考察了本品與多西紫杉醇(DOC)聯用的療效。其間，患者被隨機分為本品+DOC聯用組(n=44)和DOC+安慰劑組(n=43)，給藥劑量為:DOC 75 mg·m－2·d－1(iv)和本品75 mg(bid，po)，28 d為1個療程，本品+DOC聯用組和DOC+安慰劑組患者的療程中位數分別為5和4個，主要考察指標為總生存期(OS)，次要考察指標包括無進展生存期(PFS)和客觀應答率(RR)。結果顯示:本品+DOC聯用組患者的OS雖較DOC+安慰劑組有所延長(9.4 vs 5.2個月)，但無顯著性差異(P=0.206 9);與DOC+安慰劑組相比，本品+DOC聯用組患者的RR顯著增加(37%vs0%，P＜0.000 1)，PFS顯著延長(5.3 vs 2.1個月，P=0.0138);本品+DOC聯用組和DOC+安慰劑組中最常見的3或4級血液學毒性包括中性粒細胞減少(67.4% vs 54.8%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(15.9%vs 0%)，最常見的3或4級非血液學毒性包括呼吸困難(2.3%vs11.9%)、呼吸衰竭(6.8%vs4.8%)和痤瘡樣皮炎(6.8%vs0%)。