劉新權(quán)， 葉 程， 操 鋒， 耿龍堅， 龔明飛

(中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇南京210009)

西地碘是利用碘和β-環(huán)糊精分子空穴的相互作用而制成的包合物。臨床實踐表明:碘以分子形式作用于口腔、咽喉等部位，具有廣譜、高效、快速的殺菌作用和明顯的收斂作用，故西地碘用于治療慢性咽炎、多種口腔潰瘍、牙周炎、牙齦炎和白色念珠菌感染性口炎等疾病的療效顯著，且對口腔頑癥糜爛型扁平苔蘚也有確切療效;此外，西地碘還可用于消除口臭，并具有不易產(chǎn)生耐藥性、無毒副作用等優(yōu)點。

市售西地碘含片雖經(jīng)適當(dāng)矯味處理，但仍有苦澀味，并有消毒水味;且含片雖可在口腔中緩緩崩解，但碎裂后溶解時間縮短，導(dǎo)致藥物有效治療時間縮短。相比之下，咀嚼膠藥物制劑在口腔內(nèi)的存留時間較長，因而使得藥物與口腔黏膜充分接觸，藥物有效治療時間可維持13～30 min，且釋藥速率穩(wěn)定。此外，該劑型還具有使用方便、口感和咀嚼感甚佳等優(yōu)點，特別適用于兒童、老人等有吞咽困難的病人。因此，通過處方工藝的優(yōu)化，制備西地碘咀嚼膠制劑，有望提高西地碘包合物順應(yīng)性，從而更好地發(fā)揮西地碘的療效，為臨床用藥提供更多的選擇，同時也為開發(fā)新型給藥系統(tǒng)提供參考。鑒于此，本文采用飽和水溶液法制備西地碘包合物，通過單因素考察和正交實驗設(shè)計優(yōu)選最佳制備工藝，然后采用熱熔法優(yōu)化處方制備西地碘咀嚼膠［規(guī)格與市售西地碘含片相同，即每片含碘1.5 mg(以碘質(zhì)量計)］，并建立了測定西地碘咀嚼膠中碘含量的方法。

1 材料

S10-3型恒溫磁力攪拌器(上海同樂儀器有限公司);SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司);DZF-6020型真空干燥箱(上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);UV-9600型紫外－可見分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);NETZSCH DSC204型差示掃描量熱儀［耐馳儀器(上海)有限公司］;HH-2型數(shù)顯恒溫水浴鍋(國華電器有限公司);電子萬用爐(天津市泰斯特儀器有限公司); KH-250DB型數(shù)控超聲波清洗器(昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司)。

有機濾膜(上海市新亞凈化器件廠);標準檢驗篩［200目(孔徑75μm)，浙江省上虞市道墟張紗篩廠］。

膠姆糖膠基(無錫市三喜膠基廠);西地碘含片(北京華素制藥股份有限公司，批號:1101241);碘、碘化鉀、β-環(huán)糊精、硝酸鉀和無水乙醇等化學(xué)試劑均為分析純。

2 方法

2.1 西地碘包合物的制備

2.1.1 制備方法 按一定比例，精密稱取I2、KI和β-CD;將I2和KI加入燒瓶中，用乙醇溶液溶解;攪拌下，將碘液逐滴滴入預(yù)先制備的β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，并在設(shè)定溫度下恒溫攪拌;待反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，冰箱保存12 h，抽濾，冷水洗滌，40℃真空干燥6 h，即得［1］。

2.1.2 包合條件的篩選與包合工藝的優(yōu)化

采用單因素實驗篩選包合條件，包括I2與KI混合物溶劑的選擇，以及包合溫度、時間和I2與KI混合比例的篩選。

1 )I2與KI混合物溶劑的選擇 配制50%、70%和90%乙醇溶液，分別溶解等量的I2與KI混合物［I2和 KI的物質(zhì)的量比為1∶1(其中，I2為0.5 g)］，選取完全溶解混合物所需體積最小的溶劑。

2 )包合溫度的篩選 按1∶1∶1的物質(zhì)的量比，精密稱取I2、KI和β-CD各3份(其中，I2為0.5 g)，分別于30、40和50℃下，恒溫攪拌4 h，按“2.1.1”項下方法制備包合物。

3 )包合時間的篩選 按1∶1∶1的物質(zhì)的量比，精密稱取I2、KI和β-CD各3份(其中，I2為0.5 g)，于30℃下，分別恒溫攪拌1、2、4 h，按“2.1.1”項下方法制備包合物。

4 )I2與KI比例的篩選 分別按3∶1∶3、2∶1∶2及1∶1∶1的物質(zhì)的量比，精密稱取I2、KI和β-CD各3份(其中，I2均為0.5 g)，分別于30℃下，恒溫攪拌4 h，按“2.1.1”項下方法制備包合物。

在參考相關(guān)文獻資料并在以上實驗的基礎(chǔ)上，選定包合溫度(A)、β-CD與I2的物質(zhì)的量比(B)和包合時間(C)為考察因素，每個因素各取2個水平，采用L4(23)正交實驗，以確定包合物制備的最佳工藝條件。

采用歸一法對正交實驗的結(jié)果進行評分，包合工藝的評價指標分別為包合物的包合率、質(zhì)量收率和載藥量，包合率max、質(zhì)量收率max和載藥量max分別為實驗中各指標的最大值。綜合評分按如下公式計算［2］:

綜合評分越高，則所得包合物質(zhì)量越好。

2.1.3 包合物包合率、質(zhì)量收率和載藥量的測定

1 )碘標準曲線的繪制 有文獻資料報道，在356 nm波長處，I2的乙醇溶液于12～60 mg·L－1范圍內(nèi)，吸光度與質(zhì)量濃度線性關(guān)系良好［3-4］。據(jù)此，精密稱取I20.03 g，置于10 mL容量瓶中，用乙醇溶解定容;精密移取此溶液2.00 mL于干凈的容量瓶中，用乙醇定容;再分別精密移取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL的該溶液于10 mL容量瓶中，用乙醇定容;以乙醇為參比溶液，在356 nm處分別測定所配制的系列溶液的吸光度，繪制吸光度－質(zhì)量濃度標準曲線。

2 )測定方法 將包合物研碎成粉末，精密稱取0.016 4 g置于10 mL容量瓶中，加入乙醇定容，超聲20 min，過濾，取續(xù)濾液備用;精密移取續(xù)濾液1.60 mL置于10 mL容量瓶中，用乙醇定容搖勻，并以乙醇為對照，于356 nm處測定吸光度。根據(jù)標準曲線，讀取溶液中碘的濃度，繼而由配制溶液的體積和稀釋倍數(shù)得包合物中碘的質(zhì)量，再根據(jù)以下公式計算得包合物包合率、質(zhì)量收率和載藥量［2］:

2.1.4 差示掃描量熱分析 對β-CD、碘、β-CD與碘的物理混合物和西地碘包合物進行差示掃描量熱分析(DSC)。在空氣氛圍下，以Al2O3為參比物，升溫速率為10℃·min－1，掃描范圍為30～350℃。

2.1.5 包合物穩(wěn)定性考察 參照文獻［5-6］，按1∶1∶1的物質(zhì)的量比，精密稱取 I2、KI和 β-CD，混合，制得物理混合物，作為對照品。分別稱取按優(yōu)化工藝制備的西地碘包合物樣品和對照品各0.5 g，平鋪在潔凈表面皿上密封，分別在①高溫條件:60℃;②高濕條件:25℃，相對濕度(RH)92.5%(KNO3飽和溶液置于干燥器下部);③光照條件:25℃，照度4 500 Lx這3種條件下放置10 d，于第5、10 d分別取樣，按“2.1.3”項下方法測定碘含量。

2.2 西地碘咀嚼膠的制備

2.2.1 制備方法 參照文獻［7-9］，將西地碘包合物、蔗糖粉、山梨醇和薄荷粉過200目(孔徑75μm)標準檢驗篩，按處方量比例稱取各組分，過篩混合均勻，備用。稱取處方量的膠基，于60℃水浴中保濕軟化30 min;另稱取處方量的糖粉，制成50%糖漿，加入軟化的膠基中，60℃攪拌5 min。按比例稱取組分混合粉末，在40～50℃下，分多次加入膠基中，捏合30～40 min，捏合均勻，待稍冷卻后，延壓成型，分切成矩形小塊，冷卻至室溫，即得。

2.2.2 配方的優(yōu)化 參照文獻［10］并在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，選取膠基含量(Ⅰ)、糖與山梨醇的比例(Ⅱ)、薄荷粉含量(Ⅲ)為考察因素，每個因素選取3個水平:膠基含量為15%、20%和25%，糖與山梨醇質(zhì)量比為1∶2、1∶1和2∶1，薄荷粉含量為0.2%、0.4%和0.8%。采用L9(33)正交實驗，按“2.2.1”項下方法制備咀嚼膠，并由10名志愿者對咀嚼膠進行品嘗，從味覺、色澤、質(zhì)地、氣味和口感等5個方面對其進行評分，每項滿分20分，總分100分，結(jié)果取平均值。

2.3 西地碘咀嚼膠的碘含量測定

根據(jù)文獻［11-12］和預(yù)實驗，采用紫外－可見分光光度法測定咀嚼膠樣品中西地碘的含量。將樣品冷凍研碎，稱取適量樣品粉末，用乙醇溶液在超聲波下提取，取續(xù)濾液稀釋至適宜濃度，在356 nm波長下測定吸光度，根據(jù)繪制的標準曲線計算碘含量。

2.3.1 提取方案的考察

1 )提取溶劑的選擇 取樣品粉末0.8 g，共3份，分別加入50%乙醇、70%乙醇和無水乙醇各10 mL，超聲波下提取30 min，取續(xù)濾液，以同法制備的空白溶液為對照，分別測定吸光度，選取吸光度最大的提取液所用溶劑作為提取溶劑。

2 )提取時間的確定 取樣品粉末0.8 g，共3份，各加入無水乙醇10 mL，分別在超聲波下提取10、20、30 min，取續(xù)濾液，以同法制備的空白溶液為對照，分別測定吸光度，將吸光度最大的提取液所用提取時間確定為提取時間。

2.3.2 含量測定方法學(xué)考察

1 )穩(wěn)定性試驗 取樣品7份，每份0.8 g，分別用無水乙醇 10 mL提取 30 min，移取續(xù)濾液2.00 mL稀釋至10 mL，密封保存，分別于0、2、4、6、8、12和24 h測定吸光度，考察樣品穩(wěn)定性。

2 )精密度試驗 精密稱取樣品1.600 5 g，用無水乙醇20 mL超聲波下提取30 min，取續(xù)濾液，以同法制備的空白溶液為對照，在選定波長下測定吸光度，連續(xù)測定6次，考察精密度。

3 )回收率試驗 分別精密稱取西地碘包合物0.010 5、0.013 1和0.015 7 g各3份，加入至空白膠基4 g中，用無水乙醇50 mL超聲提取30 min，取續(xù)濾液，得低、中、高3種濃度的樣品溶液，以同法制備的空白溶液為對照，在選定波長下測定吸光度，計算回收率。

2.3.3 含量測定 按照上述確定的含量測定方法測定同一批次咀嚼膠中碘含量，每批次測6片取平均值，共測定3批。

3 結(jié)果

3.1 包合條件的確定及包合物的制備

3.1.1 碘溶液的標準曲線 根據(jù)“2.1.3”項下方法測得碘溶液吸光度－質(zhì)量濃度的線性方程為: y=0.002 9x+0.171 1，R2=0.999 5，線性良好。

3.1.2 包合條件及正交實驗各影響因素水平的篩選 溶解等量的I2與KI混合物(I2和KI的物質(zhì)的量比為1∶1)所需體積最小的溶劑為70%乙醇水溶液，故選擇其為溶解I2與KI混合物所用溶劑。根據(jù)文獻資料和預(yù)實驗，選取I2與β-CD的物質(zhì)的量比為1∶1和1∶2兩個水平，而正交實驗中另兩個因素水平根據(jù)單因素實驗中包合物質(zhì)量收率較高的兩個條件選定:包合溫度為30、40和50℃時，包合物的質(zhì)量收率分別為81.08%、81.71%和77.27%，故選取30和40℃兩個水平;包合1、2和4 h時，包合物的質(zhì)量收率分別為81.71%、80.91%和78.87%，故選取1和2 h兩個水平(見表1)。

表1 優(yōu)化包合條件的正交實驗因素水平表Table1 The factors and levels of the orthogonal design test for optimization of inclusion conditions

3.1.3 包合條件正交實驗結(jié)果

根據(jù)上述確定的各因素水平，進行正交實驗，結(jié)果見表2。

由表2可知，制備西地碘包合物的最佳條件為A2B1C1，即在40℃下，I2與β-CD的物質(zhì)的量比為1∶1，包合1 h，所得的包合物的質(zhì)量最好。由極差分析可知，影響包合反應(yīng)的因素大小依次為A＞C＞B。方差分析顯示:A、B、C三因素的F值分別為13.167、1.000和1.333，均小于F臨界值161.40(α=0.05，自由度為1)，表明上述因素的作用均不顯著。盡管如此，因素A的影響還是明顯高于因素B和C。

表2 優(yōu)化包合條件的正交實驗安排與直觀分析結(jié)果Table2 Arrangement and results of the orthogonal design test for optimization of inclusion conditions

3.1.4 包合物的最佳工藝制備與評價 按1∶1∶1的物質(zhì)的量比，精密稱取I2、KI和β-CD，將I2和KI加入燒瓶中，用70%乙醇溶液1 mL溶解，40℃下制備β-CD的飽和水溶液。恒溫40℃，邊攪拌邊將碘液逐滴滴入β-CD的飽和水溶液中;再用70%乙醇溶液1 mL沖洗燒瓶，將洗液逐滴滴入β-CD的飽和水溶液中，并在40℃下恒溫攪拌1 h。其余操作與“2.1.1”項相同。重復(fù)制備3批樣品，并按“2.1.3”項下方法測定，計算包合物的包合率、質(zhì)量收率和載藥量。結(jié)果顯示:按最佳工藝制備的包合物中，包合率為(83.50±1.17)%，質(zhì)量收率為(82.06± 1.21)%，載藥量為(18.58±0.02)%。

3.1.5 包合物的確證 碘、β-CD、β-CD與碘的物理混合物和西地碘包合物的DSC曲線見圖1。

圖1 碘(1)、β-環(huán)糊精(2)、物理混合物(3)和包合物(4)的DSC曲線Figure 1 DSC curves of iodine(1)，β-cyclodextrin(2)，physicalmixture(3)and inclusion complex(4)

由圖1可見，碘在113.4和181.6℃各有一個吸熱峰，分別為熔點峰和沸點峰;β-CD在110和300℃左右處各有一個吸熱峰，分別為脫水吸熱峰和分解相變峰;碘與 β-CD的物理混合物在149.7℃有一小的吸熱峰，可能是部分碘與環(huán)糊精在加熱過程中發(fā)生了包合作用，在149.7℃時包合物逐漸分解;西地碘包合物中碘的特征峰不明顯，表明碘已與β-CD形成了包合物，其中79.1℃有一吸熱峰，為脫水峰，而145.4℃有一吸熱峰，表明包合物在此溫度時開始逐漸分解。

3.1.6 包合物穩(wěn)定性考察結(jié)果 對包合物進行的穩(wěn)定性試驗結(jié)果見表3。

表3 西地碘包合物穩(wěn)定性試驗結(jié)果Table3 Results of stability test for inclusion complex of β-cyclodextrin with iodine

由表3可知，與0 d相比，高溫條件下，對照品中的碘含量在5和10 d時分別損失11.70%和17.59%，樣品中的碘含量分別損失 6.03%和10.98%;高濕條件下，對照品中的碘含量在5和10 d時分別損失75.57%和80.34%，樣品中的碘含量分別損失13.13%和17.65%;光照條件下，對照品中的碘含量在5和10 d時分別損失74.46%和 79.91%，樣品中的碘含量分別損失 13.13%和14.21%。可見，與物理混合物相比，經(jīng)過包合反應(yīng)制得的西地碘包合物穩(wěn)定性有了很大的提高。

3.2 咀嚼膠配方正交實驗結(jié)果

3.2.1 正交實驗安排與極差分析 制備西地碘咀嚼膠的正交設(shè)計因素水平及實驗結(jié)果見表4、表5。

表4 優(yōu)化咀嚼膠配方的正交實驗因素水平表Table4 The factors and levels of the orthogonal design test for optimization of chewing gum's formulation

表5 優(yōu)化咀嚼膠配方的正交實驗安排與直觀分析結(jié)果Table5 Arrangement and results of the orthogonal design test for optimization of chewing gum's formulation

由表5可知，西地碘咀嚼膠的最佳配方為Ⅰ3Ⅱ2Ⅲ3，即膠基含量為25%，糖與山梨醇的質(zhì)量比為1∶1，薄荷粉含量為0.8%。由極差分析可知，影響咀嚼膠評分的因素大小依次為Ⅰ＞Ⅲ＞Ⅱ。方差分析顯示:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三因素的F值分別為79.649、4.243和26.378，除因素Ⅱ外，因素Ⅰ和Ⅲ的F值均大于F臨界值19.00(α=0.05，自由度為2)，故這兩個因素對西地碘咀嚼膠評分均有顯著影響。

3.2.2 咀嚼膠的最佳處方制備與評價 稱取膠基10 g，于60℃水浴中保濕軟化30 min。稱取糖粉15 g，山梨醇15 g。部分糖粉制成50%糖漿加入軟化好的膠基中，60℃攪拌5 min。稱取西地碘包合物0.129 2 g、薄荷粉0.320 0 g，將其與剩余糖粉、山梨醇過篩混合，其余操作與“2.2.1”項相同(其中，每塊矩形小塊約為2.5 g)。重復(fù)制備3批，并按“2.2.2”項下評價方法分別對西地碘咀嚼膠和西地碘含片進行評分。結(jié)果顯示:3批西地碘咀嚼膠(批號分別為20120222、20120304和20120308)評分分別為86.5、86.0和86.5分，而市售西地碘含片評分為79.0分，表明以最佳處方制備的咀嚼膠順應(yīng)性較市售西地碘含片顯著提高。

3.3 西地碘咀嚼膠的碘含量測定

3.3.1 提取方案的確定 分別以50%乙醇、70%乙醇和無水乙醇為提取溶劑，超聲波下對西地碘咀嚼膠粉末進行提取，30 min后，測得提取液中碘含量分別為32.6%、51.80%和105.76%，故選取無水乙醇作為提取溶劑。用無水乙醇在超聲波下分別提取10、20和30 min后，測得提取液中碘含量分別為70.25%、93.64%和110.81%，故選取30min為最終提取時間。

3.3.2 含量測定方法學(xué)考察及含量測定結(jié)果 按“3.3.1”中確定的提取方案制得的供試液在6 h內(nèi)，碘含量由標示量的110.08%下降至105.02%(RSD= 3.17%)，基本穩(wěn)定;用紫外－可見分光光度法測定西地碘咀嚼膠碘含量的方法精密度良好，碘含量為標示量的105.17%(RSD=3.24%);測定低、中、高濃度的樣品溶液，平均回收率為99.86%(RSD= 1.58%)，回收率良好(見表6)。

表6 回收率試驗結(jié)果(n=3)Table6 Test results of relative recovery

制備的3批西地碘咀嚼膠(批號分別為20120222、20120304和20120308)中碘含量分別為標示量的105.60%、110.81%和110.86%(RSD= 2.77%)，符合處方設(shè)計要求(按《中華人民共和國藥典》2010年版西地碘含片項下規(guī)定:每片含碘1.5 mg，按碘含量計算應(yīng)為標示量的 85.0% ～115.0%)，且批次間差異小。

4 討論

在制備西地碘包和物過程中，乙醇分子可和I2分子競爭與β-CD的包合反應(yīng)，從而影響包合物的純度和產(chǎn)率，故需減少溶劑中乙醇的含量。為使溶解I2所需溶劑體積盡量少，需加入助溶劑KI來提高I2的溶解度，其加入量根據(jù)單因素考察結(jié)果選定:當(dāng)I2、KI和β-CD物質(zhì)的量比為3∶1∶3、2∶1∶2和 1∶1∶1時，包合物的質(zhì)量收率分別為 69.61%、74.70%和80.91%，故按I2與KI物質(zhì)的量比為1∶1來確定KI的加入量。

包合率為評價包合效果的主要指標，包合率越高，碘的包合質(zhì)量便越高，且對碘的穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用，故在對包合工藝綜合評分時，將包合率的權(quán)重系數(shù)定為0.6。質(zhì)量收率在實際生產(chǎn)中具有重要意義，在碘投料量一定的情況下，質(zhì)量收率越高，產(chǎn)率越高，其權(quán)重系數(shù)定為0.2。載藥量則是控制包合物質(zhì)量的重要因素，其權(quán)重系數(shù)也定為0.2。

KI的熔點為680℃，沸點為1420℃，在DSC分析掃描范圍內(nèi)(30～350℃)無吸熱峰;此外，根據(jù)I2、β-CD、I2與β-CD的物理混合物和西地碘包合物的DSC曲線已可確證包合物的形成，故本實驗未對KI進行DSC分析。

碘易升華，故包合反應(yīng)中應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如包合反應(yīng)的容器應(yīng)密封等，以減少碘的損失，提高包合率和包合物的質(zhì)量。本實驗中，雖通過碘與環(huán)糊精的包合作用，極大地增加了單質(zhì)碘的穩(wěn)定性，但由穩(wěn)定性實驗可知包合物中的碘在高溫下仍有一定損失，且在后續(xù)的咀嚼膠制備過程中，采用的是傳統(tǒng)的熱熔法，溫度達40～60℃，故應(yīng)適當(dāng)控制制備過程中的捏合溫度，以免碘在咀嚼膠制備過程中進一步的損失，并注意避光密封于陰涼處保存。為克服熱熔法的局限性，國外已有研究人員將粉末膠基直壓技術(shù)應(yīng)用于咀嚼膠的制備，該技術(shù)的發(fā)展將擴大咀嚼膠制劑的應(yīng)用范圍，尤其是將促進遇熱不穩(wěn)定藥物的咀嚼膠制劑的開發(fā)。

在熱熔法制備咀嚼膠的過程中，固體粉末的大小和分布直接影響了咀嚼膠的成形性、口感以及外觀顏色等諸多方面。若西地碘粉末經(jīng)簡單研磨便加入，易在咀嚼膠表面形成深色斑點;若粉末顆粒過大，制備的咀嚼膠則不易成形，口感也較差。另外，由于主藥西地碘含量較低(約0.3%)，為保證小劑量藥物的含量均勻度，固體粉末需在制備咀嚼膠前按處方量過篩并混勻。綜上考慮，本實驗將所有粉末均過200目(孔徑75μm)篩，在加熱下捏合入膠基，所得產(chǎn)品外觀、口味及含量均勻度均較好。

本實驗建立了測定西地碘咀嚼膠中碘含量的紫外－可見分光光度法。文獻資料［3-4］及預(yù)實驗結(jié)果顯示:在波長356 nm處碘有吸收，而空白輔料無吸收，故選取356 nm為測定波長。由于測定西地碘咀嚼膠中碘含量時所用溶劑與“2.1.3”項中繪制碘標準曲線所用的溶劑相同，故可用相同的標準曲線考察咀嚼膠中碘含量的變化。結(jié)果表明:碘的回收率良好，用該法測定西地碘咀嚼膠中的碘含量方便、準確、重復(fù)性好。

由于碘具有易升華性，故除在制備西地碘包合物的過程中須采取相應(yīng)的措施，在提取、測定以及供試液的保存過程中，也應(yīng)注意避光遠離熱源，如可使用棕色容量瓶等。

咀嚼膠服用后不能隨意丟棄，否則會污染環(huán)境，且給清潔和處理工作帶來困難。為解決這一問題，研究人員正嘗試采用生物降解高彈體作為咀嚼膠的基質(zhì)。相信在不久的將來，“綠色”咀嚼膠釋藥系統(tǒng)會很快問世［13］。

［1］ 北京華素制藥股份有限公司.西地碘含片的制備方法及西地碘含片:中國，200710163662.0［P］.2009-04-22.

［2］ 崔征，鄭嘯，高珍，等.β-環(huán)糊精包合川芎揮發(fā)油的制備工藝研究［J］.中藥材，2008，31(12):1903-1906.

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