倪 軍， 胡國萍， 孫 嶸

厄他培南經(jīng)驗(yàn)性治療老年重癥社區(qū)獲得性肺炎的臨床評(píng)估

倪 軍， 胡國萍， 孫 嶸

目的觀察厄他培南初始經(jīng)驗(yàn)性治療老年重癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的療效及不良反應(yīng)。方法將2008年1月—2011年4月上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院住院老年重癥社區(qū)獲得性肺炎患者隨機(jī)分厄他培南組和頭孢唑肟組。分別采用厄他培南聯(lián)合阿奇霉素以及頭孢唑肟鈉聯(lián)合阿奇霉素的經(jīng)驗(yàn)性治療。觀察兩組的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果共83例患者入選，厄他培南組41例，頭孢唑肟組42例。臨床療效比較：前者有效率85.4%，后者有效率65.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且厄他培南組治療顯效快，總住院天數(shù)短，住院費(fèi)用減少。兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)均少見而輕微。結(jié)論厄他培南聯(lián)合阿奇霉素治療老年重癥CAP療效確切，不良反應(yīng)少，是治療老年重癥CAP恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療。

厄他培南； 重癥社區(qū)獲得性肺炎； 老年； 療效

重癥社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是威脅人類健康的常見感染性疾病之一。老年重癥CAP一般指年齡超過65歲的重癥CAP患者，往往病勢兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，易出現(xiàn)呼吸衰竭、感染性休克等并發(fā)癥，是CAP的主要死亡原因。初始經(jīng)驗(yàn)性治療所選擇的抗生素是否恰當(dāng)非常重要。恰當(dāng)合理的抗生素可迅速控制病情，降低患者病死率。2008年1月至2011年4月，我們應(yīng)用厄他培南（ertapenem）聯(lián)合阿奇霉素經(jīng)驗(yàn)性治療老年重癥CAP，取得滿意療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、病例選擇

（一）入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇2008年1月至2011年4月我院住院患者，年齡≥65歲，性別不限。

（二）診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2007年IDSA／ATS制定的CAP重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)下列任1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)：①有創(chuàng)機(jī)械通氣；②膿毒性休克需血管升壓類藥物；或出現(xiàn)下列3項(xiàng)或3項(xiàng)以上次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率≥30次／min；②PaO2／Fi O2≤250；③多肺葉浸潤；④意識(shí)障礙／定向障礙；⑤氮質(zhì)血癥（BUN≥20 mg／d L）；⑥白細(xì)胞減少（WBC＜4×109／L）；⑦血小板減少（PLT＜10×109／L）；⑧低體溫（中心體溫＜36℃）；⑨低血壓，需積極補(bǔ)充液體復(fù)蘇?；颊弑救思凹覍僦橥?。并于治療前簽署知情同意書。

（三）剔除標(biāo)準(zhǔn) ①既往明確有結(jié)構(gòu)性肺疾病者（支氣管擴(kuò)張、肺囊腫、彌漫性泛細(xì)支氣管炎）；②過去1個(gè)月中曾使用廣譜抗生素＞7 d；③外周血中性粒細(xì)胞＜1×109／L；④長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（潑尼松＞10 mg／d）；⑤合并惡性腫瘤或器官移植后及接受免疫抑制劑治療者；⑥已知對(duì)青霉素、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類抗生素過敏者。

二、研究方法

（一）治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表的方法將所有入選者分為治療組與對(duì)照組。治療組給予厄他培南1.0 g（默沙東醫(yī)藥公司1.0 g／支）靜脈滴注，1次／d，療程6～9 d。對(duì)照組給予頭孢唑肟靜脈滴注（哈藥集團(tuán)制藥總廠，0.75 g／支 ）3.0～4.5 g每12小時(shí)1次，療程10～14 d。兩組均聯(lián)合使用阿奇霉素（湖北潛龍藥業(yè)有限公司）0.5 g靜脈滴注，1次／d，療程10～14 d。兩組均給予吸氧、化痰、營養(yǎng)支持等治療，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素及呼吸支持。初始治療48～72 h后對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，如治療無效，則根據(jù)病情或藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗感染藥物。

（二）觀察項(xiàng)目 觀察記錄兩組患者用藥前后的癥狀、體征、胸部影像學(xué)變化、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）。比較兩組臨床療效、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、CRP恢復(fù)正常時(shí)間、總住院天數(shù)、總住院費(fèi)用、病死率，觀察兩組用藥后不良反應(yīng)。

（三）療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究原則》4級(jí)評(píng)定，分痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)。①痊愈：癥狀、肺部體征消失，外周血象恢復(fù)正常，X線胸片顯示肺部炎癥消失。②顯效：癥狀消失或好轉(zhuǎn)，肺部體征減輕或消失，外周血象恢復(fù)正常，X線胸片顯示肺部炎癥未完全吸收。③進(jìn)步：癥狀稍有好轉(zhuǎn)，但并不顯著，X線胸片提示肺部炎癥無變化。④無效：經(jīng)治療后癥狀、肺部體征及X線胸片示均無明顯變化，需改用其他抗生素。痊愈與顯效兩組合計(jì)為有效。據(jù)此計(jì)算有效率。

（四）安全性判定標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)用藥過程中發(fā)生的臨床不良反應(yīng)及化驗(yàn)值異常與所用藥物的關(guān)系，按5級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法評(píng)價(jià)。以肯定有關(guān)、可能有關(guān)計(jì)為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共入組患者83例，其中治療組41例，對(duì)照組42例，治療組1例退出研究。治療組男22例，女19例，年齡（78±13）歲；對(duì)照組男24例，女18例，年齡（76±15）歲。治療組中有37例患者（占90.2%）合并慢性基礎(chǔ)疾病，對(duì)照組有39例患者（占92.9%）合并有慢性基礎(chǔ)疾病。治療組病情嚴(yán)重程度（PSI積分）148±58.2，對(duì)照組PSI積分151±59.1。兩組年齡、性別、合并慢性基礎(chǔ)疾病、PSI積分均有可比性（P＞0.05）。

二、兩組臨床療效比較

治療組可評(píng)價(jià)病例共41例，痊愈15例，顯效20例，進(jìn)步1例，無效5例，有效率85.4%。對(duì)照組可評(píng)價(jià)病例42例，痊愈10例，顯效17例，進(jìn)步2例，無效13例，有效率64.3%。治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

三、兩組治療后顯效時(shí)間及總住院天數(shù)、病死率的比較

見表1。

表1 兩組治療后顯效時(shí)間及總住院天數(shù)、住院費(fèi)用、病死率的比較Table 1.Comparison between groups in terms of the time to onset of efficacy，total days of hospital stay，cost of hospitalization，and fatality rate

治療組中死亡3例，死亡原因1例為感染性休克，2例為多臟器功能衰竭。對(duì)照組死亡8例，其中2例為呼吸衰竭，4例為多臟器功能衰竭，1例為喂食不當(dāng)窒息死亡，1例合并腦卒中死亡。

四、不良反應(yīng)

治療組中有不良反應(yīng)者5例（12.2%）。包括3例表現(xiàn)輕度惡心、食欲不振、腹瀉等輕度胃腸道反應(yīng)，均可耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響藥物繼續(xù)使用。2例表現(xiàn)ALT／AST短暫升高，1例出現(xiàn)輸注藥物所致靜脈炎。對(duì)照組中不良反應(yīng)有7例（16.7%）。4例出現(xiàn)輕度惡心、腹瀉等輕微胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)一過性ALT／AST升高，2例出現(xiàn)血白細(xì)胞下降（＜中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)低于2×109／L）。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討 論

重癥CAP的諸多死亡危險(xiǎn)因素中抗生素使用不當(dāng)是重要原因之一。由于在患者入院時(shí)往往無法明確其病原學(xué)診斷，故初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療顯得尤為重要。如果在疾病一開始便選用廣譜、強(qiáng)效的抗生素，盡量覆蓋所有可能引起感染的病原菌，可以迅速控制感染，使病情迅速得到緩解［1］。本研究中治療組采取厄他培南聯(lián)合阿奇霉素的初始抗生素治療，其治療有效率為85.4%，而對(duì)照組初始選擇的抗生素是第三代頭孢菌素類藥物頭孢唑肟聯(lián)合阿奇霉素，其治療有效率僅為64.3%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Murcia等［2］一項(xiàng)回顧性分析也顯示厄他培南在治療重癥CAP中療效較頭孢曲松更佳，尤其在老年重癥這一特殊人群中具有一定優(yōu)勢，與本研究結(jié)論一致。

分析產(chǎn)生差異的原因如下：①從藥效學(xué)來看，厄他培南作為一種新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素［3］，抗菌譜廣，抗菌力度強(qiáng)。重癥CAP常見病原體為肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體及金葡菌等，與非重癥CAP相比革蘭陰性桿菌發(fā)生率明顯升高［4-5］。而厄他培南的抗菌譜基本覆蓋了以上所述的病原菌（厄他培南不能覆蓋肺炎支原體、肺炎衣原體，本實(shí)驗(yàn)中兩組均聯(lián)合使用了阿奇霉素，使能覆蓋肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體）。對(duì)于革蘭陽性菌體外試驗(yàn)顯示厄他培南對(duì)金葡菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌具有良好抗菌活性。對(duì)于革蘭陰性菌，厄他培南對(duì)產(chǎn)Amp C酶或產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，還對(duì)流感嗜血桿菌、淋球菌及莫拉菌具有抗菌活性。同時(shí)，它還對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌有效，故老年人如考慮合并吸入因素?zé)o需聯(lián)合甲硝唑等抗厭氧菌藥物。②從厄他培南的藥動(dòng)學(xué)來看，其半衰期為4 h，在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率高，藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間（T＞MIC）約75%［3］。每日1 g單次劑量，其血藥濃度在第24小時(shí)仍可覆蓋常見病原菌。厄他培南主要經(jīng)過腎臟排泄，如果老年人具有與年齡相符的正常腎功能，則不必調(diào)整用藥劑量。同時(shí)厄他培南具有抗生素后效應(yīng)［6］，即使停止給藥，對(duì)細(xì)菌的抑制作用在一定的時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在。它的這一優(yōu)勢對(duì)于合并心功能不全，需控制補(bǔ)液量的老年人來說尤為重要，這是否也是本研究觀察組治療效率較高的原因之一，有待進(jìn)一步研究。

從兩組治療后體溫恢復(fù)正常時(shí)間來看，治療組明顯早于對(duì)照組，且CRP恢復(fù)正常時(shí)間同樣早于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢赃@樣認(rèn)為，治療組顯效時(shí)間早于對(duì)照組，治療組可更迅速地控制感染。同時(shí)治療組平均住院時(shí)間較對(duì)照組短，總住院費(fèi)用低于對(duì)照組，這在目前醫(yī)療資源有限的狀況下顯得尤為重要。如果初始選擇的抗菌藥物無效，醫(yī)師往往會(huì)更換抗菌譜更廣更強(qiáng)或?qū)Σ≡行У目咕幬铮幢闳绱?，患者還是失去了治療的最佳時(shí)間，最終因病程遷延、病情加重、住院時(shí)間延長合并醫(yī)院感染甚至合并多臟器功能損害而危及生命。

本研究中，兩組患者的全因病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此結(jié)果是否為研究樣品量較少所致，有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行證實(shí)。

在藥物安全性方面，觀察組的不良反應(yīng)多為輕度胃腸道反應(yīng)及輕度的肝酶異常。因?yàn)橹委熤型瑫r(shí)聯(lián)合了阿奇霉素，故以上不良反應(yīng)尚不能完全認(rèn)為是由厄他培南所致?；颊呖傮w耐受良好。在厄他培南的臨床研究中也表明，該藥在老年人（≥65歲）中的安全性與年齡較輕患者（＜65歲）相當(dāng)。

據(jù)研究，厄他培南尚有在抗生素的“附加損害”［7］方面的優(yōu)勢?？股氐母郊訐p害即抗生素導(dǎo)致菌群失調(diào)的同時(shí)，選擇性地促進(jìn)多重耐藥菌的生長。兩類常常與附加損害相關(guān)聯(lián)的抗生素為頭孢菌素類及喹諾酮類抗菌藥。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)厄他培南是一種低耐藥篩選的藥物［8］，由于其不覆蓋銅綠假單胞菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，故還能避免篩選銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌的耐藥。其治療后不易增加耐藥菌的產(chǎn)生，保證了后續(xù)治療并防治耐藥菌在病區(qū)內(nèi)傳播。

根據(jù)本研究結(jié)果顯示，厄他培南是老年重癥CAP較合適的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥。其抗菌譜廣，抗菌療效確切，起效快，每日1次給藥，患者依從性高，且并不增加患者醫(yī)療費(fèi)用，安全性佳。鑒于其在抗生素附加損害方面的獨(dú)特優(yōu)勢，更可以說它是一個(gè)恰當(dāng)而不過度抗生素，有助于控制和延緩耐藥趨勢。厄他培南聯(lián)合阿奇霉素治療老年重癥CAP療效確切，不良反應(yīng)少，可優(yōu)先考慮。

［1］ 陳碧芬，桂立輝，婁百玉.抗生素降階梯療法策略在老年重癥肺炎的應(yīng)用［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2005，33（6）：672.

［2］ Murcia JM，González-Comeche J，Marín A，et al.Clinical response to ertapenem in severe community-acquired pneumonia：a retrospective series in an elderly population［J］.Clin Microbiol Infect，2009，15（11）：1046-1050.

［3］ 來小丹，劉松青，林彩.新型碳青霉烯類抗生素厄他培南［J］.中國藥業(yè)，2007，16（23）：1-3.

［4］ 全星.老年社區(qū)獲得性肺炎病原菌分析［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（3）：144-145.

［5］ 蔣麗娟，蔡冬梅，王滌非，等.老年社區(qū)獲得性肺炎病原體分布和耐藥性［J］.中國老年學(xué)雜志，2005，25（6）：717-718.

［6］ 張?jiān)?抗生素后效應(yīng)的研究體會(huì)［J］.中外醫(yī)療，2010，29（15）：180.

［7］ Shah PM，Parenteral carbapenems［J］.Clin Microbiol Infect，2008，14（Suppl 1）：175-180.

［8］ 何禮賢.厄他培南的正向細(xì)菌生態(tài)學(xué)效應(yīng)［J］.中國實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志，2009，29（8）：766-768.

Clinical evaluation of ertapenem as empirical treatment of severe community-acquired pneumonia in elderly patients

NIJun，HUGuoping，SUNRong. （DepartmentofRespiratoryMedicine，ZhabeiDistrictCentral Hospital，Shanghai200070，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of ertapenem as empirical treatment of severe community-acquired pneumonia in elderly patients.MethodsA total of 84 elderly patients with severe community-acquired pneumonia were randomized to receive ertapenem 1 g once daily by intravenous infusion plus azithromycin 0.5 g／d for 6 to 9 days（experiment group，n＝42）；or ceftizoxime 3.0-4.5 g byⅣinfusion over 12 h plus azithromycin 0.5 g／d for 10 to 14 days（control group，n＝42）.The clinical efficacy and adverse drug reactions were documented before and after treatment.ResultsThe overall efficacy rate in the experiment group was significantly higher than that in the control group（85.4%vs 65.3%；P＜0.05）.The fatality rate was similar between the two groups（7.32%vs 19.0%，P＞0.05）.The experiment group showed faster onset of efficacy，shorter hospital stay（days）and lower cost of hospitalization than the control group.The adverse drug reactions were generally few and mild in both groups.ConclusionsThis analysis indicates that ertapenem plus azithromycin is effective and safe for treating severe community-acquired pneumonia in elderly patients.It can be used as appropriate initial empirical antibiotic treatment.

ertapenem； severe community-acquired pneumonia； elderly； efficacy

R563.1

A

1009-7708（2012）06-0424-04

上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院肺科， 200070。

倪軍（1974—），女，主治醫(yī)師，主要從事肺部感染性疾病研究。

胡國萍，E-mail：nj9302016＠sina.com。

2012-07-02

·論著·