周鳳麗， 畢筱剛， 馮定云， 張?zhí)焱?/p>

馬尼菲青霉病11例分析

周鳳麗， 畢筱剛， 馮定云， 張?zhí)焱?/p>

目的回顧性分析11例馬尼菲青霉病（PSM）的臨床特征，為減少誤診、早期診斷和及時治療提供依據(jù)。方法收集中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院2003年1月至2012年3月收治的11例PSM患者，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果①PSM患者臨床癥狀出現(xiàn)的頻率依次為咳嗽和咳痰、發(fā)熱、消瘦、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、貧血和咯血等；所患基礎(chǔ)疾病依次為艾滋病、器官移植術(shù)后、風(fēng)濕免疫性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，除艾滋病外，其他疾病患者既往都有使用免疫抑制劑史。②6例（54.5%）患者有外周血白細(xì)胞數(shù)升高，5例（45.5%）血紅蛋白減低；影像學(xué)主要表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀影7例（63.6%），表現(xiàn)為播散性炎性病變3例（27.3%）和間質(zhì)性病變1例（9.0%）。③病原菌培養(yǎng)陽性的臨床標(biāo)本依次為痰液4例（36.4%），血液3例（27.3%），經(jīng)皮肺穿刺活檢標(biāo)本2例（18.3%），骨髓1例（9.0%），皮損分泌物1例（9.0%）。結(jié)論P(yáng)SM臨床并發(fā)于免疫缺陷患者和使用免疫抑制劑患者，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱和呼吸道癥狀為主，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，易誤診，盡早進(jìn)行臨床各種標(biāo)本的病原菌培養(yǎng)是早期診斷的關(guān)鍵，治療首選兩性霉素B，療程需2個月以上。

馬尼菲青霉??； 臨床特點(diǎn)； 診斷； 治療

馬尼菲青霉病（penicilliosis marneffei，PSM）是由病原真菌馬尼菲青霉（Penicilliummarneffei，PM）所引起的一種深部真菌病。PSM分為局限型和播散型2種，多為播散型，常可累及肺、肝臟、皮膚、淋巴結(jié)等多個組織器官，當(dāng)累及肺時影像學(xué)會有多種改變，正因?yàn)榕R床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性，常導(dǎo)致其誤診。為了了解PSM的臨床特點(diǎn)及與基礎(chǔ)病的關(guān)系，我們收集并分析我院近10年收治的11例PSM病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、資料來源

我院2003年1月1日至2012年3月31日確診的PSM病例11例，分別收集其住院期間的一般資料（包括性別、年齡等）、病史（包括現(xiàn)病史、既往基礎(chǔ)病、既往治療及用藥情況）、實(shí)驗(yàn)室資料（包括血清學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)及病原學(xué)資料等）及治療進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)。

二、方法

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn) 播散性PSM診斷標(biāo)準(zhǔn)為血、骨髓、痰液、皮損分泌物等培養(yǎng)找到PM。

（二）病原學(xué)檢查方法 ①取痰液、皮損分泌物直接涂片、固定、吉姆薩染色，顯微鏡觀察。② 分別取25℃和35℃環(huán)境下孵育的菌落涂片固定、吉姆薩染色，顯微鏡觀察菌體的形態(tài)特征。

結(jié) 果

一、一般資料

11例患者中男7例，女4例。年齡24～75歲，中位年齡49.5歲。

二、病史特征

（一）臨床表現(xiàn) 本組11例患者按其臨床癥狀表現(xiàn)有發(fā)熱10例（90.9%），咳嗽及咳痰10例（90.9%），咯血2例（均為痰中帶血，18.2%）），消瘦8例（72.7%），貧血5例（45.5%），臍窩狀皮疹5例（45.5%），淋巴結(jié)腫大7例（63.6%），肝、脾腫大6例（54.5%）。

（二）患者基礎(chǔ)疾病 11例PSM患者全部并發(fā)于各種免疫缺陷性疾病，其中艾滋病5例（45.5%），器官移植術(shù)后3例（27.3%，包括肝移植2例、造血干細(xì)胞移植1例），風(fēng)濕免疫性疾病2例（18.2%，其中硬皮病1例、自身免疫學(xué)溶血性貧血1例），血液系統(tǒng)腫瘤（慢性髓細(xì)胞性白血?。?例（9.0%）。

（三）既往用藥情況 除5例艾滋病患者外，其余3例器官移植術(shù)后患者均有0.5～3年的抗排異反應(yīng)的藥物使用史，2例風(fēng)濕免疫性疾病患者均有長期使用糖皮質(zhì)激素史，1例血液系統(tǒng)腫瘤患者有誘導(dǎo)化療病史。

三、輔助檢查

（一）血清學(xué)資料 外周血白細(xì)胞（WBC）升高6例（54.5%），血紅蛋白（Hb）降低5例（45.5%），肝功能異常3例（27.3%），1-3-β葡聚糖升高2例（18.2%）。

（二）影像學(xué)資料 胸部CT檢查表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、團(tuán)塊狀影7例63.6%），其中伴空洞形成3例（27.3%），播散性炎性病變3例（27.3%），間質(zhì)性病變并累及胸膜1例（9.0%）。見圖1～4。

圖1 結(jié)節(jié)狀病變FIG.1.Nodular lesions

圖2 團(tuán)塊狀病變伴空洞形成FIG.2.Lumpish lesions with cavitation

圖3 播散性炎性病變FIG.3.Disseminated inflammatory lesions

圖4 間質(zhì)性病變FIG.4.Interstitial lesion

（三）病理學(xué)資料 病理學(xué)報(bào)告符合真菌感染5例（45.5%）。

（四）病原學(xué)資料 痰液培養(yǎng)PM陽性4例（36.4%），經(jīng)皮肺穿刺活檢標(biāo)本培養(yǎng)陽性2例（18.3%），血液培養(yǎng)陽性3例（27.3%），骨髓培養(yǎng)陽性1例（9.0%），皮損分泌物培養(yǎng)1例（9.0%）。舉例見圖5、6。

圖5 經(jīng)支氣管鏡取痰培養(yǎng)結(jié)果（PM的酵母相和菌絲相）FIG.5.Culture of Penicilliummarneffei from the sputum samples collected via a bronchoscope，showing the yeast and hyphal forms of Penicilliummarnef fei

圖6 經(jīng)皮肺穿刺標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果（PM的酵母相和菌絲相）FIG.6.Culture of Penicilliummarneffei from the specimens taken during percutaneous pulmonary puncture，showing the yeast and hyphal forms of Penicilliummarnef fei

四、診斷及治療情況

11例患者均存在不同程度的誤診，從發(fā)病到確診時間為21～45 d，平均確診距發(fā)病時間為33 d。其中影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和團(tuán)塊狀病變的7例，有4例誤診為肺結(jié)核；3例經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療14～30 d無效，1例自身免疫性溶血性貧血的患者在加用抗結(jié)核治療3 d后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害而停藥；另3例誤診為肺癌，進(jìn)行經(jīng)皮肺穿刺活檢送病理及培養(yǎng)明確診斷。而CT檢查表現(xiàn)為播散性炎性病變和間質(zhì)性病變的4例均誤診為肺炎，分別予莫西沙星、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南或亞胺培南等抗菌藥物治療無效，其中2例在確診前使用過卡泊芬凈治療，體溫稍有控制，但療效不佳。確診后，全部病例使用兩性霉素B（負(fù)荷維持量0.5～1 mg／kg）治療。

五、轉(zhuǎn)歸

5例艾滋病患者中，1例在確診合并PSM（血液培養(yǎng)結(jié)果出來）前已經(jīng)死亡；3例治療過程（使用兩性霉素 B 7、10、12 d，累計(jì)劑量分別為62、127和212 mg）中死亡；1例治療2個月有效，臨床癥狀好轉(zhuǎn)、肺部病灶有吸收，轉(zhuǎn)至傳染病專科醫(yī)院治療艾滋病，轉(zhuǎn)院前兩性霉素B未停用（累計(jì)用藥65 d、劑量為2 535 mg），半年后死于艾滋病。1例血液系統(tǒng)腫瘤患者，兩性霉素B治療25 d（累計(jì)量762 mg）時死亡。3例器官移植患者，其中1例使用兩性霉素B治療期間（累計(jì)18 d／334 mg）因腎功能嚴(yán)重受損停藥，改口服伊曲康唑治療，5個月后死亡；另外2例經(jīng)兩性霉素B治療2個月余（累計(jì)74 d，2 142 mg和63 d，1 936 mg），臨床癥狀均得到控制，胸部CT檢查肺部病灶亦有好轉(zhuǎn)，改口服伊曲康唑，出院；其中1例因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)服用伊曲康唑治療，3個月后再次出現(xiàn)發(fā)熱，胸部病灶復(fù)發(fā)入院，再次予兩性霉素B治療1個月（累計(jì)31 d總劑量為789 mg）出現(xiàn)腎功能損害，停藥后改用卡泊芬凈治療1周無效，死亡。2例風(fēng)濕免疫性疾病患者通過兩性霉素B治療2個月余（累計(jì)分別為72 d／和70 d，712 mg和2 647 mg），均控制癥狀，肺部病灶大部分吸收，好轉(zhuǎn)出院，出院后口服伊曲康唑治療，其中1例6個月后復(fù)查胸部CT，病灶全部吸收；另1例已出院2個月，仍口服伊曲康唑治療，療效還在觀察中。所有使用兩性霉素B治療的患者，體溫均得到控制。

討 論

PSM是由病原真菌PM所引起的一種深部真菌病，好發(fā)于各種原因引起的免疫功能抑制患者，是東南亞地區(qū)艾滋病患者最常見的機(jī)會性感染之一［1］。PM主要侵犯單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。肺部常是全身播散性感染的首要器官［2-3］。本組11例PSM 病例均累及肺部。PM 肺部感染的臨床表現(xiàn)缺乏明顯特征性，X線胸片常呈雙側(cè)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀，也可表現(xiàn)為局灶性肺部炎癥浸潤，單發(fā)或多發(fā)性肺膿腫，可見液平面，亦可為間質(zhì)性肺炎、滲出性胸膜炎，但極少見空洞。正因?yàn)镻SM臨床表現(xiàn)復(fù)雜，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，故臨床容易導(dǎo)致誤診。本組11例PSM病例幾乎均出現(xiàn)誤診的過程，平均確診距發(fā)病時間為33 d，是臨床PSM病死率高的主要原因之一，也是PSM患者預(yù)后不良的重要原因，提醒我們在臨床工作中要特別重視對應(yīng)用免疫抑制劑和有免疫缺陷的患者PSM的早期診斷。我們得出的經(jīng)驗(yàn)就是：對于反復(fù)發(fā)熱，同時有肺部病變的患者，在抗菌治療療效不佳時要及早考慮可能存在PM感染。

PM為胞內(nèi)寄生真菌，即巨噬細(xì)胞內(nèi)病原體［4］，感染人體后均寄生在單核巨噬細(xì)胞內(nèi)，機(jī)體內(nèi)被PM激活而致敏的CD4T細(xì)胞可合成和釋放多種細(xì)胞因子，吸引巨噬細(xì)胞聚集于PM感染灶，并使之活化。活化的巨噬細(xì)胞其吞噬殺傷功能明顯增強(qiáng)，并停留在感染灶發(fā)揮抗菌作用。因此，在細(xì)胞免疫功能低下或者缺陷時，如艾滋病、嚴(yán)重感染、應(yīng)用免疫抑制劑、惡性腫瘤等患者，機(jī)體內(nèi)CD4T細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞不但不能及時吞噬殺滅入侵的PM孢子，反而成為其良好的避風(fēng)港和繁殖場所，致使PM在體內(nèi)迅速繁殖，受到PM損害，巨噬細(xì)胞變性壞死，從而造成該菌在體內(nèi)廣泛播散，而引發(fā) PSM［4-6］。PSM多并發(fā)于艾滋病患者，Supparatpinyo等［3］于1994年報(bào)道92例PSM中，86例為艾滋病患者。本組11例PSM患者中，有6例為非艾滋病患者，占54.5%，其中2例風(fēng)濕免疫性疾病和3例器官移植患者一直使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，致其細(xì)胞免疫功能低下，是導(dǎo)致PM感染的根源；1例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者有接受誘導(dǎo)化療治療史，其體液免疫和細(xì)胞免疫功能都受到抑制，也是導(dǎo)致PM感染的原因。我們的經(jīng)驗(yàn)是對并發(fā)PM感染的原發(fā)病的認(rèn)識不能僅僅局限于艾滋病患者，對于各種原因所致的免疫功能低下患者，都必須警惕PM感染的可能性，尤其在肺、肝臟、皮膚、淋巴結(jié)等組織器官出現(xiàn)感染性病變時。

PSM是由PM引起的一種系統(tǒng)性真菌感染性疾病。PM是青霉屬中唯一的溫度雙相型真菌，即在25℃和37℃下表現(xiàn)為菌絲型和酵母型2種不同的形態(tài)。從臨床標(biāo)本中分離培養(yǎng)出PM才能確診PSM，組織病理學(xué)檢查和免疫組化起一定作用。此11例患者分別從不同的臨床標(biāo)本中分離培養(yǎng)出PM（見圖5～6），均為確診病例。治療均首選兩性霉素B，符合PMS治療指南的要求，但療效不一，直接病死率高達(dá)54.5%，尤其是并發(fā)于艾滋病患者的病死率高達(dá)80%。由此可見PSM并發(fā)于免疫缺陷患者，故病死率很高，能否成功治療，關(guān)鍵在于早期確診。臨床應(yīng)盡可能早期獲得各種標(biāo)本送培養(yǎng)，其中痰液標(biāo)本容易獲取、陽性率高，臨床應(yīng)多送檢。

另外，患者的經(jīng)濟(jì)狀況有時直接影響到PSM能否成功治療，只要腎功能正常，經(jīng)濟(jì)有效的藥物兩性霉素B是治療PSM的最佳選擇。

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Analysis of 11 cases of penicilliosis marneffei

ZHOUFengli，BIXiaogang，F(xiàn)ENGDingyun，ZHANGTiantuo. （DepartmentofRespiratoryDiseases，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630，China）

ObjectiveTo retrospectively review and analyze 11 cases of penicilliosis marneffei（PSM）in term s of the clinical features in order toreduce misdiagnosis，improve early diagnosis and treatment.MethodsThe 11 PSM patients were treated inthe Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University between January 2003 and March 2012.Their clinical data were retrospectively reviewed and analyzed.ResultsThe major clinical symptoms of PSM patients were cough and sputum，fever，emaciation，lymph node enlargement，hepatosplenomegaly and anemia，and hemoptysis，in terms of frequency.The underlying diseases were HIV／AIDS，organ transplantation，rheumatic immune disorders and hematological malignancies.All the patients except those with HIV／AIDS had history of prior immunosuppressive therapy.Increased peripheral WBC was seen in 6（54.5%）patients，reduced hemoglobin in 5（45.5%）patients.Chest CT showed nodular orlumpishlesion in 7（63.6%）patients，disseminated inflammatory lesions in 3（27.3%）patients，and interstitial lesion in 1（9.0%）patient.The culture was positive forPenicilliummarneffeiin sputum（4，36.4%），blood（3，27.3%），specimens of percutaneous lung biopsy（2，18.3%），bone marrow and secretion of skin lesion（1 each，9.0%）.ConclusionsPSM is usually observed in the immunocompromised patients and the patients who is receiving immunosuppressive agent.The main clinical manifestations are fever and respiratory symptoms.The imaging findings are atypical，which may lead to misdiagnosis.Culture ofPenicilliummarnef feiwith various clinical specimens available as soon as possible is the key to early diagnosis.Amphotericin B is the first choice for thetreatment of PSM.Amphotericin B treatment should last more than two months.

penicilliosis marneffei； clinical feature； diagnosis； treatment

R563.1

A

1009-7708（2012）06-0459-04

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，中山大學(xué)呼吸病研究所，廣州 510630。

周鳳麗（1966—），女，副主任醫(yī)師，博士，主要從事肺癌的早期診斷研究及呼吸系統(tǒng)感染癥。

周鳳麗，E-mail：zhoufenglizfl＠126.com。

2012-04-18

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