趙瑋 徐景杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院2009級研究生，010059)

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要是由脂多糖刺激巨噬細(xì)胞而分泌的一種蛋白質(zhì)，具有多種生物活性的炎性細(xì)胞因子，與其他細(xì)胞因子共同作用參與激活免疫反應(yīng)，介導(dǎo)全身炎癥，誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，并可致腫瘤壞死。TNF-α被認(rèn)為與調(diào)節(jié)致病性休克、組織損傷和內(nèi)毒素血癥等相關(guān)；是所發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性較強(qiáng)的炎性細(xì)胞因子，在炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

1 TNF-α的結(jié)構(gòu)、來源

早在1975年Carswell等研究發(fā)現(xiàn)了血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使某些腫瘤組織發(fā)生出血壞死的因子，并將其命名為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)[1]。經(jīng)過對TNF多年的反復(fù)研究，于1985年Shalaby把由活化的巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的TNF命名為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，又被稱作惡質(zhì)素；把由活化的T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的TNF命名為腫瘤壞死因子-β(TNF-β)，又將其命名為淋巴毒素(lymphotoxin，LT)。人的TNF-α基因長約2.76 kb，是由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，定位于人第6對染色體上。TNF-α前體由233個氨基酸殘基組成，含76個氨基酸殘基的信號肽，切除信號肽后成熟型TNF-α為157氨基酸殘基，非糖基化，第69位和101位兩個半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵[2]。

TNF-α有2種受體TNFR(tumor necrosis factor receptor)，分別為分子量為55 000的腫瘤壞死因子受體Ⅰ型(CD120a/TNFRSF1A)和分子量為75 000的腫瘤壞死因子受體Ⅱ型(CD120b/TNFRSF1B)，兩型受體在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上存在一定的差異[3]。在大多數(shù)組織中腫瘤壞死因子受體Ⅰ型的表達(dá)較多見。而TNF-α大部分生物活性是由TNFRⅠ型所介導(dǎo)，在細(xì)胞的損傷、拮抗病毒的活性、成纖維細(xì)胞的增殖、細(xì)胞的程序性死亡、激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB等生物活性的傳遞過程中起重要的作用。而TNFRⅡ型主要傳遞胸腺細(xì)胞和NK等淋巴細(xì)胞的增殖信號[4-5]。TNF-α與TNFRⅠ相互作用，可激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

體內(nèi)淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞可以產(chǎn)生TNF-α，但主要是通過激活巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體在受到脂多糖(LPS)、免疫復(fù)合物、感染等因素的刺激，能快速誘導(dǎo)輸卵管、子宮及胰腺等多臟器合成表達(dá)[6-7]。

2 TNF-α的炎性作用

TNF-α是炎性細(xì)胞因子，參與全身炎癥反應(yīng)，是一種內(nèi)源性致熱源，能夠引起發(fā)燒，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可通過產(chǎn)生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等因子引起炎癥。TNF-α與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合可增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，刺激細(xì)胞脫顆粒和髓過氧化物酶，從而使內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8、IL-1和GM-CSF等炎性因子增加，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上黏附，進(jìn)而刺激機(jī)體局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，是一個重要的炎癥介質(zhì)。同時TNF-α通過刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生成與釋放IL-1、IL-8，導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步發(fā)展擴(kuò)大[8]。有研究顯示，TNF-α通過激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，使NO合成增加，進(jìn)而刺激外周血單核細(xì)胞釋放IL-8，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[9]。

有研究證實TNF-α通過激活NF-κB、AP-1和其他轉(zhuǎn)錄因子等途徑誘發(fā)慢性阻塞性肺病，擴(kuò)大哮喘炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化，TNF-α和其受體通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞中介肺部炎癥，從而使TNF-α在哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫、急性肺損傷、急性呼吸窘迫等許多肺部疾病中發(fā)揮其重要作用[10-11]。TNF-α在呼吸道炎癥中可誘導(dǎo)多種細(xì)胞來表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-9，進(jìn)而來降解基底膜以及細(xì)胞外基質(zhì)成分，共同參與嗜酸性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞在降解的基底膜表面浸潤，并顯示TNF-α與肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞呈正相關(guān)。從而說明TNF-α在哮喘、變應(yīng)性鼻炎等呼吸道炎癥的腺體增生、組織水腫、黏液腺分泌、支氣管痙攣中發(fā)揮了其炎性作用。

TNF-α通過促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞的活化以及聚集，直接或間接作用于腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與炎癥性腸病。同時有研究發(fā)現(xiàn)在Hp感染的胃黏膜中TNF-α的表達(dá)增高，與慢性胃炎的發(fā)病相關(guān)[12-13]。

有研究證實TNF-α與肥胖以及胰島素抵抗有關(guān)。TNF-α由脂肪細(xì)胞脂肪組織分泌，其水平與肥胖程度和相關(guān)胰島素抵抗水平相關(guān)。炎癥是與胰島素抵抗、糖尿病發(fā)展相關(guān)的疾病，而與胰島素抵抗相關(guān)的肥胖被認(rèn)為是一種慢性低級的炎癥狀態(tài)。TNF-α在肥胖與胰島素抵抗過程中有關(guān)鍵作用[14-15]。并有發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征作為體內(nèi)一個慢性低度的炎性反應(yīng)隨著TNF-α水平的升高，炎性反應(yīng)加重。

TNF-α與其相應(yīng)的受體在大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞中有表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)了TNF-α所誘導(dǎo)的促炎癥與腦部疾病相關(guān)的信號，例如：抑郁癥、癲癇、帕金森氏病、阿爾茨海默病、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等疾患[16-17]。對大鼠早期炎癥的研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射脂多糖后，檢測到脊髓灰質(zhì)的神經(jīng)元和白質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)水平上調(diào)，說明TNF-α作為一種炎性反應(yīng)的因子，參與了外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[18]。

3 TNF-α與腫瘤

TNF-α在體內(nèi)、體外均對腫瘤細(xì)胞有作用，與受體結(jié)合后通過降低靶細(xì)胞溶酶體活性，引起細(xì)胞溶解，通過影響靶細(xì)胞糖代謝，促進(jìn)靶細(xì)胞死亡；并可通過提高T細(xì)胞以及其他殺傷細(xì)胞活性，使腫瘤細(xì)胞走向死亡。同時TNF-α可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。TNF-α還具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。因此TNF-α也被應(yīng)用到直接殺滅腫瘤的臨床實踐中[19-20]。

炎癥介質(zhì)和細(xì)胞效應(yīng)是腫瘤的局部環(huán)境的重要組成部分。在某些類型的惡性腫瘤中，炎癥存在發(fā)生在惡變之前。而在其他類型癌癥中，致癌因素的變化引起炎性微

環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[21]。TNF-α是目前研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用最強(qiáng)的細(xì)胞炎性因子，可抑制腫瘤和病毒的復(fù)制，與癌癥的發(fā)生有密切牽連。TNF-α是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵，在許多慢性炎癥性疾病和癌癥相關(guān)的炎癥的發(fā)病中有突出作用。與受體結(jié)合形成的復(fù)合物介導(dǎo)著慢性炎癥與癌癥[22]。

對乳腺癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者體內(nèi)，TNF-α可以通過JNK信號途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1，從而增強(qiáng)了血管內(nèi)皮生長因子的啟動子轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而增加了細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平。闡明了TNF-α具有抑制和促進(jìn)腫瘤生長的雙重作用。一方面，TNF-α選擇性摧毀腫瘤血管，進(jìn)而來抑制腫瘤的生長；另一方面，在腫瘤微環(huán)境中，炎性細(xì)胞持續(xù)分泌，低濃度的腫瘤壞死因子可以促進(jìn)血管內(nèi)皮再生，從而對腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移有利[23]。

作為監(jiān)管惡性腫瘤細(xì)胞行為的炎性細(xì)胞因子TNF-α，在對腎細(xì)胞癌患者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌組顯著高于正常對照組。由此，研究者預(yù)測TNF-α可能是早期診斷腎細(xì)胞癌的重要因子。并推斷TNF-α的過度表達(dá)可能是癌癥的重要信號[24-25]。而在肝硬化結(jié)節(jié)與原發(fā)性肝癌患者的對比研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的增加，在診斷癌變傾向中有重要臨床意義[26]。有研究顯示TNF-α在Hp陽性的胃癌患者中表達(dá)增高，指出TNF-α成為炎癥和癌癥之間不可缺少的強(qiáng)大的鏈接；并發(fā)現(xiàn)TNF-α不僅參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，而且在腫瘤的轉(zhuǎn)移中也成為關(guān)鍵的慢性炎性因子[27]。

4 TNF-α與婦科腫瘤

子宮頸癌是全世界婦女惡性腫瘤中發(fā)病率與死亡率較高的疾病之一，特別是在發(fā)展中國家。在持續(xù)受到致癌型人乳頭瘤病毒感染時，宮頸細(xì)胞往往被大量炎性細(xì)胞包圍，引起炎癥反應(yīng)，而一些炎性細(xì)胞如TNF-α和IL-12等通過抗原呈遞等作用，產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)[28]。在宮頸病變過程中，TNF-α和IL-8誘導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)具有重要作用[29]。有相關(guān)研究顯示，在HPV感染引起宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變中，隨著病變程度的加重，檢測到的TNF-α水平明顯增高，表明TNF-α在宮頸上皮內(nèi)瘤變向?qū)m頸癌的轉(zhuǎn)變中具有重要作用[30]。Bais，AG.等研究數(shù)據(jù)顯示在子宮頸重度非典型增生的婦女宮頸細(xì)胞中TNF-α受體TNFRⅠ強(qiáng)烈表達(dá)，進(jìn)一步證實在宮頸癌前病變中TNF-α介導(dǎo)著免疫、炎癥以及抗腫瘤的多種反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)TNF-α在子宮頸癌婦女宮頸細(xì)胞中濃度明顯高于非宮頸癌婦女[31]。TNF-α通過介導(dǎo)免疫以及炎癥反應(yīng)，具有抗腫瘤的作用。因而TNF-α在宮頸局部免疫反應(yīng)和由HPV感染引起的宮頸病變的各階段中均有檢測價值。

5 總結(jié)

綜上所述，TNF-α作為炎性因子，不僅只在炎癥中表達(dá)增高，在腫瘤以及癌前病變中的表達(dá)也呈升高的趨勢。通過降低靶細(xì)胞溶酶體酶活性，提高自然殺傷細(xì)胞活性，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞毒性等作用，在腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮其強(qiáng)大的抗腫瘤作用。并通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)炎性介質(zhì)大量產(chǎn)生等途徑引發(fā)炎癥反應(yīng)。TNF-α參與到全身各系統(tǒng)炎癥與腫瘤性疾病的發(fā)生與發(fā)展之中。TNF-α在組織器官從炎癥發(fā)展到癌變的過程當(dāng)中，扮演了重要角色；并在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤方面也具有關(guān)鍵作用。因此，TNF-α表達(dá)水平的增高預(yù)示著炎癥反應(yīng)的發(fā)生以及進(jìn)一步加重，并提示有癌變傾向，對診斷早期病變有指導(dǎo)性價值。

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