葛建國(guó) (河南鄢陵縣人民醫(yī)院 612000)

7 代謝性疾病

7.1 糖尿病

糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。長(zhǎng)期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官的慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭；病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性嚴(yán)重代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等。糖尿病分為四型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類(lèi)型糖尿病及妊娠期糖尿病。2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病約占5%，其他型糖尿病僅占0.7%。糖尿病的治療包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、血糖監(jiān)測(cè)、糖尿病教育和藥物治療。

7.1.1 2型糖尿病

2型糖尿病可以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌缺陷，或以胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗。2型糖尿病的遺傳易感性較1型糖尿病強(qiáng)烈。多于成年尤其是40歲以上發(fā)病，多數(shù)起病緩慢，半數(shù)以上發(fā)病時(shí)無(wú)明顯癥狀，2型糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常、肥胖癥等。伴隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重的增加，2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展速度及其危害等將顯著增加。因而，對(duì)2型糖尿病科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。2型糖尿病是一種進(jìn)展性的疾病，隨著2型糖尿病的進(jìn)展，血糖有逐漸升高的趨勢(shì)，控制高血糖的治療強(qiáng)度也應(yīng)隨之加強(qiáng)。生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)該貫穿于糖尿病治療的始終。

[處方 1]

二甲雙胍 500mg 每天3次 飯后口服

適應(yīng)證:肥胖或體重正常的2型糖尿病。

分析:二甲雙胍作用機(jī)制為抑制肝糖異生，降低肝糖輸出，通過(guò)減少基礎(chǔ)肝糖原合成的水平達(dá)到降低空腹血糖的目的；改善肝臟和肌肉脂肪等外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖的攝取利用，控制餐后血糖；抑制葡萄糖在腸道的吸收，降低餐后血糖；升高高密度脂蛋白水平，對(duì)總膽固醇和低密度脂蛋白有顯著降低作用，減少其對(duì)β細(xì)胞的脂毒性；降低血小板的黏附和聚集；降低舒張壓；增加胰高血糖素樣肽（GLP-1）的分泌，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝糖原合成。

二甲雙胍在糖尿病治療方面具有獨(dú)特的綜合優(yōu)勢(shì)。首先，二甲雙胍不會(huì)加重胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥；其次，二甲雙胍可降低空腹和餐后血糖，降低糖化血紅蛋白達(dá)1%～2%；第三，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍在降糖的同時(shí)可有效控制體重,用藥初6個(gè)月降低2～3kg；第四，對(duì)心血管的保護(hù)作用是多方面的，通過(guò)其胰島素增敏作用，除有效地降低血糖外，對(duì)胰島素抵抗所致的肥胖、高血壓、血脂異常、高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能異常都有顯著改善，從而防止和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，改善心血管結(jié)局。第五，二甲雙胍價(jià)格低廉，具有良好的性價(jià)比。二甲雙胍可與其他各類(lèi)降糖藥進(jìn)行聯(lián)合治療。

二甲雙胍應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用，每次250mg，每天3次，餐中或餐后口服。在血糖控制不理想時(shí)可根據(jù)病情逐漸加量，每周增加500mg，成人最大推薦劑量為每天2550mg，最佳劑量是每天2000mg；超過(guò)2000mg療效未必能提高，不良反應(yīng)卻增加。二甲雙胍的主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道癥狀，罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是誘發(fā)乳酸酸中毒，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證可避免發(fā)生。對(duì)腎臟無(wú)毒性作用，但由于是以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)患者腎功能減退時(shí)，二甲雙胍的清除率減少，致使藥物蓄積，可能會(huì)導(dǎo)致乳酸酸中毒。另外，二甲雙胍只降低高血糖，對(duì)血糖正常者沒(méi)有降糖作用，單藥治療時(shí)一般不引起低血糖。二甲雙胍無(wú)致癌、致突變作用，可用于兒童2型糖尿病的口服降糖藥物。

二甲雙胍應(yīng)用警示:①一般應(yīng)在造影檢查前后48小時(shí)內(nèi)暫時(shí)停用。在造影檢查48小時(shí)后，應(yīng)檢查腎功能，結(jié)果正常者可恢復(fù)服用。②處于低氧狀態(tài)者，如嚴(yán)重心力衰竭、慢性阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病患者禁用。③肝腎功能不全患者禁用。由于乳酸主要在肝臟進(jìn)行有氧代謝，肝功能不全的患者可造成乳酸升高，為避免乳酸酸中毒的發(fā)生，只有肝功能正常者才允許服用二甲雙胍。④計(jì)劃懷孕、妊娠期間或哺乳期婦女應(yīng)避免服用。⑤當(dāng)患者因發(fā)熱、腹瀉或嘔吐而導(dǎo)致脫水、尿量減少時(shí)，應(yīng)停用。⑥70歲以上老年患者應(yīng)慎用，且不能用最大劑量，使用過(guò)程中定期檢查腎功能。對(duì)80歲以上的患者不推薦使用本品，除非肌酐清除率檢查表明腎功能未降低。⑦乙醇可損害肝功能，尤其是能抑制糖原異生而致低血糖。因此，酗酒患者不宜服用。⑧由于二甲雙胍抑制線粒體的氧化還原能力。因此，線粒體糖尿病患者忌用。

[處方 2]

二甲雙胍緩釋片 500mg 每天1次 晚飯時(shí)口服

適應(yīng)證:肥胖或體重正常服二甲雙胍片依從性差的2型糖尿病。

分析:由于二甲雙胍普通制劑易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過(guò)飽和濃度，刺激胃腸道黏膜而產(chǎn)生腹瀉、便秘、惡心等不良反應(yīng)。同時(shí)由于普通制劑半衰期短，須每天多次服用，患者順應(yīng)性差，當(dāng)患者漏服時(shí)使療效更不穩(wěn)定。二甲雙胍緩釋片是采用親水基質(zhì)的創(chuàng)新劑型，在擁有相同降糖、調(diào)脂作用的同時(shí)，克服了普通劑型的“突釋”現(xiàn)象，使有效成分從緩釋骨架材料中緩慢釋放，以達(dá)到減輕胃腸道刺激、減少服藥次數(shù)的目的。有相當(dāng)一部分患者在從普通片換到緩釋片后，胃腸道癥狀明顯改善。對(duì)二甲雙胍普通劑型不耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)，以及不方便一天多次服藥的糖尿病患者，應(yīng)首選二甲雙胍緩釋片。

常用初始劑量為每次0.5g，每天1次，晚飯時(shí)與食物同服。隨后可根據(jù)病情逐漸加量，每天不能超過(guò)最大劑量2g。如果每次2g，每天1次，對(duì)血糖的控制仍不滿意，可考慮試用1g/次，每天2次。緩釋片必須整片吞服，不得掰開(kāi)或嚼碎服用。與普通劑型相比，緩釋片的不良反應(yīng)減少1/2～1/4，由于胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致終止治療的比例不到1%。

二甲雙胍緩釋片使患者服藥更方便，胃腸道副作用的發(fā)生率明顯減少，大大提高了患者的依從性；平穩(wěn)控制全天血糖，降糖更合理，對(duì)控制空腹血糖相對(duì)較好；更能降低低密度脂蛋白的水平，降低患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

[處方 3]

二甲雙胍腸溶膠囊 500mg 每天3次 飯前半小時(shí)口服

適應(yīng)證:肥胖或體重正常服二甲雙胍出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的2型糖尿病患者。

分析:二甲雙胍腸溶膠囊是將二甲雙胍原料直接填充入腸溶膠囊而成。二甲雙胍腸溶膠囊和普通片、緩釋片等的最大區(qū)別有三點(diǎn)：①二甲雙胍腸溶膠囊要在餐前半小時(shí)口服，而不同于普通片、緩釋片的與飯同服。人吃第一口飯時(shí)，餐后血糖即開(kāi)始升高，這時(shí)腸溶膠囊已到達(dá)小腸崩解釋放，被小腸吸收，使血糖得到及時(shí)、平穩(wěn)地控制在理想標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，不致忽高忽低，而不像片劑那樣，讓血糖先升高，再把它降下來(lái)。②有效避免或減輕了二甲雙胍的不良反應(yīng)。片劑口服在胃內(nèi)即開(kāi)始溶解，高濃度的藥物附著在胃黏膜壁上，產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用，導(dǎo)致惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，而腸溶膠囊在胃內(nèi)不溶解，對(duì)胃無(wú)刺激，可明顯減輕或避免片劑的各種不良反應(yīng)。③腸溶膠囊控糖作用要優(yōu)于片劑。二甲雙胍腸溶膠囊用料純粹，其有效成分要高于各種片劑，其釋放度、溶出度在50分鐘之內(nèi)即可達(dá)到100%，在相同時(shí)間內(nèi)，片劑僅達(dá)70%左右。

二甲雙胍腸溶膠囊餐前半小時(shí)口服，降糖效果好，避免或減輕了片劑的不良反應(yīng)，不傷胃腸道，提高了患者的依從性。

[處方 4]

格列吡嗪 5mg 每天3次 餐前口服

適應(yīng)證:非肥胖的2型糖尿病患者。

分析:磺脲類(lèi)藥物屬于促胰島素分泌劑，主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。磺脲類(lèi)藥物可以使糖化血紅蛋白(HbA1c)降低1%～2%，是目前控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。目前常用的磺脲類(lèi)藥物各有其特點(diǎn)：①格列本脲的作用最強(qiáng)，且半衰期長(zhǎng)，對(duì)于70歲以上的患者應(yīng)慎用，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖；②病程較長(zhǎng)、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中-長(zhǎng)效類(lèi)藥物；③老年患者或以餐后血糖升高為主者，宜選用短效類(lèi)，如格列吡嗪、格列喹酮；④格列喹酮95%經(jīng)膽道排泄，故輕度腎功能不全的糖尿病患者可以選用；⑤格列美脲對(duì)繼發(fā)性磺脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病患者仍然有效,尤其是與胰島素合用者,可減少胰島素用量。磺脲類(lèi)藥物可作為非肥胖2型糖尿病的一線降糖藥物，而超重或肥胖的2型糖尿病患者不宜首選。

磺脲類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低血糖癥，另一不良反應(yīng)是長(zhǎng)期使用磺脲類(lèi)藥物后的體重增加。1型糖尿病患者，嚴(yán)重肝腎功能不全者，發(fā)生嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)時(shí)，妊娠和哺乳期婦女需改用胰島素治療。對(duì)兒童一般不推薦服用；對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用。磺脲類(lèi)藥物與雙香豆素類(lèi)、保泰松、磺胺類(lèi)藥、水楊酸類(lèi)藥合用可增加其降血糖作用；與腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、噻嗪類(lèi)利尿劑合并使用時(shí)，可降低其降血糖作用。

約10%的2型糖尿病患者,一開(kāi)始使用磺脲類(lèi)藥物治療就不能達(dá)到血糖控制,稱為磺脲類(lèi)藥物原發(fā)性失效。有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好,但經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失,這就是磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效。繼發(fā)性失效的主要原因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對(duì)胰島素抵抗不能緩解。聯(lián)合用藥可以減少繼發(fā)性失效的發(fā)生率，但不可聯(lián)合應(yīng)用兩種磺脲類(lèi)藥物,也不可聯(lián)合應(yīng)用磺脲類(lèi)及格列奈類(lèi)非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑。

格列吡嗪起始劑量每次2.5mg，每天3次，三餐前服用。以后根據(jù)血糖情況增減劑量，每次增減2.5～5mg。一般每日劑量為5～15mg。