戴甲培，馮 斌

(1中南民族大學(xué)武漢神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)工程研究所，武漢430074;2中南民族大學(xué)藥學(xué)院，武漢430074;3中南民族大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，武漢430074)

腦中風(fēng)是世界死亡率排名第二的疾病，每年死于腦中風(fēng)的大約為600萬人.據(jù)估計(jì)，人一生中患腦中風(fēng)的概率為8% ～10%［1］.腦中風(fēng)一般可分為缺血性腦中風(fēng)(占所有腦中風(fēng)的85%)和出血性腦中風(fēng)(占所有腦中風(fēng)的15%)［2］.缺血性腦中風(fēng)的定義是血流減少導(dǎo)致正常細(xì)胞的功能改變.大腦組織對(duì)局部缺血非常敏感，即使神經(jīng)元的短時(shí)間缺血也會(huì)引發(fā)一系列的事件，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡.腦組織的損傷通常是由于缺血和血液再灌注引起的復(fù)雜聯(lián)級(jí)反應(yīng)的綜合結(jié)果.

本文主要從缺血性腦中風(fēng)的病理生理學(xué)機(jī)制，治療藥物的研發(fā)策略，特別是神經(jīng)保護(hù)藥物研究存在的主要問題等方面進(jìn)行綜述和分析.

1 急性缺血性腦中風(fēng)的病理機(jī)制和神經(jīng)保護(hù)藥物的研發(fā)

腦中風(fēng)的病理生理包含許多過程:如能量耗散，細(xì)胞內(nèi)離子失衡，酸中毒，胞內(nèi)鈣離子增加，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用，自由基介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，花生四烯酸產(chǎn)生，細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，補(bǔ)體激活，血腦屏障被破壞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活和白細(xì)胞滲透等，這些相互關(guān)聯(lián)的事件在缺血的區(qū)域會(huì)導(dǎo)致腦組織壞死.腦部缺血幾分鐘后，缺血部位的腦組織血流急劇減少并造成不可逆的傷害，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡.壞死的組織被一些受損傷較小的相鄰組織包圍著，這些組織由于血流的減少而導(dǎo)致功能的沉默，但依然有代謝活性［3，4］.壞死是細(xì)胞形態(tài)上的變化，包括最初的細(xì)胞和細(xì)胞器的腫脹，接下來的細(xì)胞核、細(xì)胞器和質(zhì)膜崩解，最后細(xì)胞內(nèi)容物流出胞外［3，4］.在缺血早期階段，缺血半影區(qū)占損傷全部體積的一半，這個(gè)區(qū)域?yàn)槟X中風(fēng)后的治療提供了一個(gè)靶向區(qū)域［5］.輕度的局部腦缺血，發(fā)展比較緩慢，可以激活相關(guān)的基因而導(dǎo)致最終的細(xì)胞凋亡［6-8］.最近的研究表明，許多缺血區(qū)的神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡過程要數(shù)小時(shí)到數(shù)天時(shí)間，因此它們?cè)谀X中風(fēng)發(fā)生后仍然有恢復(fù)的可能.與細(xì)胞壞死相比，細(xì)胞凋亡是一個(gè)程序化的和耗能的細(xì)胞死亡過程.細(xì)胞凋亡是有組織有步驟的分解細(xì)胞，并且對(duì)周圍的細(xì)胞的傷害和干擾最?。?］.一般有內(nèi)部和外部兩種激活細(xì)胞凋亡的途徑.在過去的10年中，實(shí)驗(yàn)研究對(duì)缺血性腦中風(fēng)后細(xì)胞凋亡過程有了新的認(rèn)識(shí).

1.1 鈣失調(diào)和鈣穩(wěn)定劑

細(xì)胞缺血性死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)部分由谷氨酸受體和電壓門控鈣離子通道(VDCC)激活導(dǎo)致過量的鈣流入所介導(dǎo).另外，Ca2+-ATP酶失效，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度持續(xù)增高.阻斷谷氨酸受體的藥物(如MK-801)和阻斷VDCC的藥物(如尼莫地平、氟桂嗪)在嚙齒動(dòng)物中風(fēng)模型中具有治療效果［9］.最近的利阿諾定受體(ryanodine receptors)抑制劑丹曲洛林(dantrolene)在嚙齒動(dòng)物模型中表現(xiàn)出較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并且開始討論進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)［10］.

1.2 谷氨酸興奮毒性和抑制興奮毒性的藥物

谷氨酸是腦內(nèi)的一種主要的興奮性遞質(zhì)，它在缺血后積累在細(xì)胞外，并且激活各種受體［11］.谷氨酸受體的激活引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度的改變，主要是鈣離子和鈉離子.實(shí)驗(yàn)研究表明，谷氨酸的毒性作用主要是由于鈣離子的內(nèi)流引起的［12，13］.此外，細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度太高在缺血的開始階段會(huì)危害神經(jīng)元的存活［14］.

許多抑制谷氨酸受體活化的化合物被用于中風(fēng)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和人類臨床實(shí)驗(yàn).非競爭性的NMDA受體拮抗劑MK-801(地佐環(huán)平)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中減少 75% 的缺血體積［15，16］.MK-801 和右美沙芬(dextromorphan，另外一個(gè)非競爭性 NMDA受體拮抗劑)在動(dòng)物模型中也表現(xiàn)良好保護(hù)作用，但在臨床實(shí)驗(yàn)中卻因有精神副作用和治療效果不明顯而在早期階段終止［17］.另外一些非競爭性的(如阿替加奈，純地蠟)或競爭性的(如塞福太，依利羅地)的NMDA受體拮抗劑在中風(fēng)的動(dòng)物模型有很好的效果，但在臨床實(shí)驗(yàn)中也沒有顯著的治療效果［18］.不論怎樣，基于抑制谷氨酸興奮性治療腦中風(fēng)的方法還是有一定前景的.例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)突觸后致密物(PSD-95)抑制劑在靈長類動(dòng)物腦中風(fēng)治療中取得了很好的效果［19］.

1.3 細(xì)胞凋亡和抑制劑

腦中風(fēng)損傷中細(xì)胞的凋亡最終導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡.神經(jīng)元凋亡中關(guān)鍵性的酶是半胱天冬酶［20］.半胱天冬酶是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族中的一員，該家族至少有14個(gè)成員，并且可以分為三組(I、II和III).許多科研團(tuán)體研究廣譜型半胱天冬酶抑制劑z-VAD治療缺血性中風(fēng)引起的神經(jīng)退行性癥狀的效果.半胱天冬酶第I組中的Ac-YVAD-cmk(Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-cmk)在短暫腦缺血性中風(fēng)模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用［21］.另外，多肽形式的半胱天冬酶抑制劑在腦中風(fēng)動(dòng)物模型中能夠減少神經(jīng)元的丟失［22］.不過直到目前為止，細(xì)胞凋亡抑制劑還沒有進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn).

1.4 氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化作用和抗氧化劑

不斷增加的研究證據(jù)表明，在缺血腦中風(fēng)的病理生理過程中，氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是緊密聯(lián)系的現(xiàn)象.許多實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明，不同形式的腦中風(fēng)自由基的產(chǎn)生都增多［23，24］.腦中風(fēng)過程產(chǎn)生的自由基包括過氧化物陰離子、氫氧根(OH－)和一氧化氮(NO).自由基一個(gè)主要的來源是線粒體，在電子傳遞鏈中產(chǎn)生過氧化陰離子［24］;另外一個(gè)重要的來源是通過環(huán)氧合酶和脂肪氧化酶代謝花生四烯酸產(chǎn)生的過氧化物［25，26］.氧化自由基也可以由小膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生，并能在缺血組織再灌注的過程中滲透到周圍的白細(xì)胞中［27］.這個(gè)氧化反應(yīng)引起進(jìn)一步的組織損傷，并且被認(rèn)為是缺血性腦中風(fēng)后細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要的觸發(fā)分子.

NO合成酶作用于L-精氨酸生成NO.NO合成酶在一部分神經(jīng)元中表達(dá)，它的合成需要激活鈣調(diào)蛋白［28］.可誘導(dǎo)的NO合成酶由小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞表達(dá).這兩種不同來源的NO合成酶在缺血的情況下都會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生損害作用.另一種NO合成酶來自內(nèi)皮細(xì)胞，它有擴(kuò)張血管的作用，并且對(duì)促進(jìn)局部血流是有益的［29］.NMDA受體的激活可以刺激NO合成酶生成NO，這個(gè)過程可能在缺血性腦中風(fēng)由興奮性氨基酸介導(dǎo)的腦損傷中起到了一定的作用［30］.NO可以在細(xì)胞膜中自由擴(kuò)散，并可與過氧化物反應(yīng)產(chǎn)生另外一種具有高反應(yīng)性的過氧亞硝基(ONOO-)［31］.氧化產(chǎn)生的自由基和具有活性的氮化物在腦中風(fēng)后會(huì)激活諸如細(xì)胞凋亡、炎癥之類的過程導(dǎo)致細(xì)胞死亡［32-34］.

脂質(zhì)過氧化作用在腦中風(fēng)的發(fā)病機(jī)理中扮演一個(gè)重要的角色.細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化作用引起神經(jīng)元凋亡的機(jī)制包括產(chǎn)生4-hydroxynonenal(4-HNE)，4-HNE能造成Na+/K+、葡萄糖和谷氨酸等細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的損傷［35］.鈣離子和自由基在導(dǎo)致?lián)p傷的同時(shí)，也激活神經(jīng)保護(hù)的轉(zhuǎn)錄因子，包括NF-κB、低氧誘導(dǎo)因子-1和干擾素調(diào)節(jié)因子-1［6］.有些轉(zhuǎn)錄因子能誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥因子(如IL-1、IL-6和TNF-α)、趨化因子(如 IL-8和 MCP-1)、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如selectins、ICAM-1和VCAM-1)和其他促炎癥基因的表達(dá)［6，36］.此外，氧的供應(yīng)減少會(huì)通過無氧酵解過程導(dǎo)致乳酸的積累，最終引起酸中毒［37-40］，酸中毒也干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的生成.

這些自由基導(dǎo)致的損傷可以被抗過氧化酶和自由基清除劑降低［41，42］.很多阻止自由基產(chǎn)生和抑制自由基活性的藥物在中風(fēng)動(dòng)物模型中表現(xiàn)良好的治療效果.尿酸是組織和體液中天然的抗氧化劑.注射尿酸能夠顯著減少缺血性損傷和改善動(dòng)物行為［43］.依達(dá)拉奉(edaravone)，四甲吡嗪(tetramethylpyrazine)，PBN(alpha-phenyl-N-tertbutyl-nitrone)，F(xiàn)R210575，NXY-59 等一些其他的自由基抑制劑在治療腦中風(fēng)損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的效果［44，45］.但在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，自由基清除劑只有很有限的治療效果.NXY-59最早被報(bào)道在急性缺血性中風(fēng)中有效果［46］，但在較大的人群試驗(yàn)中卻沒有表現(xiàn)出很好的效果［47］.伊普森(Ipsen)研發(fā)的EGb-761(Tanakan?)是從銀杏樹中提取的自由基清除劑［48］，最近已經(jīng)完成臨床3期試驗(yàn)，其治療效果依然不能十分肯定.

1.5 炎癥和抗炎癥藥物

腦中風(fēng)引起的炎癥特征主要是腦內(nèi)白細(xì)胞的積累和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活.大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明白細(xì)胞在腦中風(fēng)的發(fā)病機(jī)理中起到一定的作用.白血球調(diào)節(jié)再灌注誘導(dǎo)的組織損傷和微血管障礙有3個(gè)主要的證據(jù):(1)白血球在缺血后的組織中積累;(2)缺血性腦中風(fēng)對(duì)有中性白細(xì)胞減少癥的實(shí)驗(yàn)鼠損傷較小;(3)用單克隆抗體阻斷白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的附著性可減少缺血性腦中風(fēng)的損傷［37］.因此中性粒細(xì)胞與中風(fēng)有著緊密的聯(lián)系.在急性腦缺血后中性白細(xì)胞附著在血管內(nèi)皮并且滲透到大腦軟組織［49-52］.用抗中性白細(xì)胞血清處理的大鼠的大腦中風(fēng)后梗塞面積減少，同樣表明嗜中性白血球的積累在中風(fēng)的病理過程中起著重要的作用［53，54］.相比較而言，中風(fēng)后淋巴細(xì)胞在腦中的集聚的病理顯著性并不十分明顯.此外，最近有研究表明T-淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)缺血性腦中風(fēng)后的再灌注損傷中有重要的作用［55，56］.然而，淋巴細(xì)胞和嗜中性白血球在中風(fēng)病理生理過程中的相互作用機(jī)理還不是十分明確.

大腦中有許多細(xì)胞在缺血損傷后會(huì)分泌促炎癥的調(diào)節(jié)因子，它們包括內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元.在缺血后的腦組織中轉(zhuǎn)錄因子的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平的升高和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)升高［57-59］.在大腦中引起炎癥的主要是小膠質(zhì)細(xì)胞，在中風(fēng)后的半影區(qū)中更是如此［60］.小膠質(zhì)細(xì)胞激活后會(huì)產(chǎn)生促炎癥的細(xì)胞因子以及有毒性的代謝物和酶類［58，61］.除了小膠質(zhì)細(xì)胞之外，星形膠質(zhì)細(xì)胞在中風(fēng)誘導(dǎo)的炎癥中也扮演重要的作用.這些細(xì)胞能同時(shí)產(chǎn)生促炎癥因子和神經(jīng)保護(hù)因子，例如:促紅細(xì)胞生長素，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGFβ1)和 Metallothionein-2 等［62］.小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)物具有損傷因子和保護(hù)因子的雙重特性，總的效果在腦中風(fēng)不同時(shí)間點(diǎn)所起的作用不同，一般在缺血損傷數(shù)天至數(shù)周后保護(hù)和恢復(fù)作用開始出現(xiàn)［60，63］.這些因素會(huì)增加研究腦中風(fēng)的病理生理學(xué)和尋找新的治療方法的困難.

炎癥還參與腦中風(fēng)再灌注之后血管內(nèi)聚集物形成［55，49］，這與細(xì)胞粘著分子產(chǎn)生有重要的關(guān)系，如選擇蛋白、整合蛋白和細(xì)胞間黏附分子(ICAM)允許內(nèi)皮的炎癥細(xì)胞相互作用.用選擇蛋白抗體治療小鼠暫時(shí)局部腦缺血性中風(fēng)使梗塞體積減少70%［64］.抗ICAM-1抗體也能減少梗塞體積，不過只對(duì)短暫局部腦缺血性中風(fēng)有效果，而對(duì)永久性局部腦缺血中風(fēng)沒有效果［65］.然而，最近的臨床試驗(yàn)用鼠科動(dòng)物的抗ICAM-1抗體恩莫單抗(enlimomab)增加了神經(jīng)功能損傷評(píng)分和病人的死亡率，后續(xù)的研究在老鼠模型上用抗ICAM-1抗體同樣發(fā)現(xiàn)梗塞面積的增大并且對(duì)中風(fēng)無治療效果［66，67］.研究者認(rèn)為對(duì)外源大鼠蛋白的免疫激活反應(yīng)可能最終導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)的失敗和后面的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果無效［67］.最近，抗 CD11b/CD18 試劑 UK-279276 已完成臨床2期試驗(yàn)，表明這個(gè)化合物是安全的并且耐受性良好［68］.其他靶點(diǎn)包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，它與炎癥細(xì)胞分子產(chǎn)生和缺血性中風(fēng)損傷中的細(xì)胞死亡有關(guān).SB239063是MAPK抑制劑，它能減少嚙齒動(dòng)物中風(fēng)模型中的梗塞體積并且改善動(dòng)物行為.MAPK可以作為治療中風(fēng)的替代靶點(diǎn)［69］.

1.6 血腦屏障障礙和其它因素

腦中風(fēng)后，血腦屏障會(huì)增加通透性和降低屏障功能，并且像其他器官中的缺血損傷一樣，血管壁基底層會(huì)逐漸剝落［70］.大量的證據(jù)表明急性缺血性腦中風(fēng)會(huì)增強(qiáng)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的相互作用，也會(huì)增強(qiáng)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)細(xì)胞的相互作用，而這些作用進(jìn)而引發(fā)損傷過程［36］.最后產(chǎn)生的結(jié)果表現(xiàn)為:(1)毛細(xì)血管的低通透性;(2)增強(qiáng)血管內(nèi)細(xì)胞的粘附性;(3)促進(jìn)炎癥的發(fā)生;(4)促進(jìn)血栓的形成;(5)降低內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能.這些都是快速而有效治療需要面對(duì)的問題.

另外，實(shí)驗(yàn)研究表明缺血性腦中風(fēng)損傷中存在著一些異常的機(jī)制.一種新的中樞神經(jīng)蛋白Pancortin-2與肌動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白、Wiskott-Aldrich綜合癥蛋白verprolin homologous-1(WAVE1)以及Bcl-xL共同形成線粒體相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合體，該復(fù)合體能夠減少成人中局部腦缺血損傷的細(xì)胞凋亡［71］.

中樞系統(tǒng)神經(jīng)元表現(xiàn)一些Toll樣受體(TLRs)，缺血性腦中風(fēng)后TLR激活jun-N-terminal kinase(JNK)的促凋亡信號(hào)和 AP-1 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子［72，73］.其他在缺血性腦中風(fēng)中激活的新型受體包括Notch和 Adiponectin 受體［74，75］.在局部腦缺血性中風(fēng)中 γ-分泌酶和脂聯(lián)素(adiponectin)通過它們的細(xì)胞表面受體調(diào)節(jié)信號(hào)(分別是NOTCH-1和ADR-1)惡化神經(jīng)元凋亡［74，76］.

總之，這些結(jié)果表明有許多的通路影響中風(fēng)所導(dǎo)致的后果，對(duì)應(yīng)的就有許多潛在的治療中風(fēng)的靶點(diǎn).

2 目前的治療方法和藥物研究存在的問題

把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)為臨床應(yīng)用的基本問題是動(dòng)物模型中的病理生理過程是否與人類疾病有關(guān)聯(lián).可能出現(xiàn)的問題是動(dòng)物模型和人類疾病在解剖學(xué)和生理學(xué)上的差異，以及損傷的病理生理學(xué)差異.所有這些問題都是相互關(guān)聯(lián)的.通常在損傷之前或損傷之后立即實(shí)施治療會(huì)得到好的效果.動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)開始之前通常要制定一個(gè)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，設(shè)計(jì)藥物實(shí)驗(yàn)的整個(gè)過程.如果治療可行，就要從損傷開始時(shí)設(shè)置不同的治療時(shí)間間隔模擬臨床治療.在動(dòng)物模型中，最佳的治療時(shí)間(時(shí)間窗)是在中風(fēng)后的15～30 min之內(nèi)，在損傷3h以后基本上無效.中風(fēng)之后減少缺血體積最重要的步驟是血管的再通.血管再通可以自然發(fā)生，但一般用溶栓藥物使其再通.然而，這個(gè)過程也可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再灌注損傷，使臨床治療更加困難.因此，需要關(guān)心的不僅僅是縮短從損傷到治療的時(shí)間，也要認(rèn)識(shí)到潛在的其他的病理機(jī)制，這些病理機(jī)制可能給中風(fēng)之后帶來嚴(yán)重的后果.

3 研發(fā)治療缺血性中風(fēng)藥物的新趨勢

缺血性中風(fēng)導(dǎo)致的腦部組織的損傷是由于各種因素的相互作用而產(chǎn)生，如興奮性毒性，氧化應(yīng)激，炎癥和細(xì)胞凋亡.如上所述，20年的基礎(chǔ)研究針對(duì)單一中風(fēng)損傷機(jī)制或一種細(xì)胞類型獲得的研究并應(yīng)用這些結(jié)果進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)都導(dǎo)致失敗.腦缺血性中風(fēng)的復(fù)雜機(jī)制和針對(duì)單一靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)告訴我們，單一靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)劑治療腦中風(fēng)不能取得很好的治療效果.不斷的研究表明，治療腦中風(fēng)要一種多效性的方法，能作用于不同的細(xì)胞類型和不同的病理機(jī)制.中藥的多效性和多靶點(diǎn)作用可能是一種治療中風(fēng)的選擇，孫衍鯤研究了天麻提取物［77］、李秀芳研究了川穹揮發(fā)油［78］對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，都取得了一定的成果.但由于其藥物作用機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究和開發(fā).

另外，盡管在動(dòng)物模型中許多的藥物都能阻斷導(dǎo)致神經(jīng)元缺血性死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但是在人腦中風(fēng)中卻沒有發(fā)現(xiàn)到有良好效果神經(jīng)保護(hù)的藥物.這種在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中存在的不一致性可能是由于以下的一些因素:人腦中風(fēng)的異質(zhì)性，人和動(dòng)物腦部形態(tài)和功能的區(qū)別，中風(fēng)后臨床試驗(yàn)注射藥物的時(shí)間相對(duì)較晚，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)條件能得到更好的控制(如溫度，血壓等).針對(duì)人腦中風(fēng)異質(zhì)性的問題，可以用與人更接近的靈長類動(dòng)物來進(jìn)行藥物有效性評(píng)估，最近的一項(xiàng)研究在這方面取得了重要的進(jìn)展［19］.

4 結(jié)語

缺血性腦中風(fēng)導(dǎo)致的腦組織損傷是由于多種復(fù)雜的病理過程之間的相互作用.中風(fēng)損傷的分子生物學(xué)是一個(gè)快速的發(fā)展的研究領(lǐng)域，在發(fā)展的過程中不斷發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和直接的治療方法.大量針對(duì)不同通路的藥物正在被開發(fā).然而，盡管在動(dòng)物模型中許多的藥物都能阻斷導(dǎo)致神經(jīng)元缺血性死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但是在人腦中風(fēng)中卻沒有發(fā)現(xiàn)到具有良好效果的神經(jīng)保護(hù)性藥物.因而，把動(dòng)物模型獲得的研究結(jié)果轉(zhuǎn)換到臨床試驗(yàn)研究仍然有許多重要的問題沒有解決.

我們認(rèn)為需要一種開發(fā)治療腦中風(fēng)神經(jīng)保護(hù)作用藥物的新模式.它能針對(duì)中風(fēng)損傷的多個(gè)信號(hào)通路和不同細(xì)胞類型，而不是已經(jīng)被臨床證明不可行的只針對(duì)單一信號(hào)通路和一種神經(jīng)元類型.我們稱之為腦中風(fēng)的多靶點(diǎn)治療.開發(fā)新的針對(duì)多靶點(diǎn)的藥物是未來發(fā)展的趨勢.

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