周書會，亓玉青，王惠平

（1.天津市海河醫(yī)院，天津 300350；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052）

香料廣泛存在于日常生活用品中，包括美容化妝品、清潔劑、調(diào)味品、藥物及多種生活用品中，甚至某些嬰兒用品、玩具及口腔用品都含有香料，有時無法避免與其接觸。香料引起的皮炎是很常見的，其臨床表現(xiàn)也多種多樣，其診斷要依靠病史、臨床表現(xiàn)和斑貼試驗。香料的使用必須安全，國際香料協(xié)會曾多次進行質(zhì)量風(fēng)險評估，以確保其安全性。近年來對日用香料的安全問題在全世界范圍內(nèi)引起廣泛重視。

1 概念

香料皮炎是指皮膚或黏膜單次或多次接觸香料后，在接觸部位甚至以外的部位發(fā)生的炎癥性反應(yīng)。

2 香料皮炎的臨床表現(xiàn)

香料在日常用品中應(yīng)用非常廣泛。香料物質(zhì)按其來源可以分為天然香料和合成香料。消費品科學(xué)委員會清單中包含2 750種香料[1]。實際上日常生活中的芳香物質(zhì)會更多。隨著香料混合物的增加，不良反應(yīng)也越來越多。香料主要經(jīng)皮膚、吸入和食物攝取。香料引起的皮炎可發(fā)生于顏面部、手部、腋部等，嚴(yán)重者也會泛發(fā)全身，皮損主要表現(xiàn)為紅斑、腫脹、丘疹、水皰甚至大皰。香料皮炎包括香料刺激性接觸性皮炎、香料變應(yīng)性接觸性皮炎、色素異常性香料皮炎及累及全身系統(tǒng)的皮炎，其中最常見的是變應(yīng)性接觸性皮炎。

2.1 香料刺激性接觸性皮炎 香料刺激性接觸性皮炎是指正常皮膚接觸香料的刺激后引起的組織細(xì)胞損傷，其不產(chǎn)生特異性抗體，只要接觸物的刺激強度超過皮膚的耐受閾值，任何人都可發(fā)病。護膚品中的香料經(jīng)常會引起刺激性接觸性皮炎。

2.2 香料變應(yīng)性接觸性皮炎又可以分為變應(yīng)性接觸性皮炎、系統(tǒng)性接觸性皮炎和光敏感性皮炎。

2.2.1 變應(yīng)性接觸性皮炎 變應(yīng)性接觸性皮炎是指皮膚暴露于香料致敏原所引起的一種變態(tài)反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的是濕疹樣皮炎，致敏機體再次接觸抗原后需數(shù)小時，1～2 d或更長時間才出現(xiàn)局部皮膚發(fā)癢，紅斑、丘疹，經(jīng)常會有水皰出現(xiàn)。大部分接觸性皮炎屬于IV型變態(tài)反應(yīng)，通過T淋巴細(xì)胞來介導(dǎo)。接觸性致敏原通常是小分子的可溶解的半抗原，他們通過與表皮細(xì)胞中的載體膜蛋白相結(jié)合，形成抗原復(fù)合物后才能使機體致敏[2-3]。

香料接觸過敏很常見，國外估計總患病率在1.5%（丹麥1.1%，挪威1.8%），占接觸性皮炎患者的6.5%～10.4%[4]。手、顏面部和腋部是香料接觸性皮炎最常見的好發(fā)部位。顏面部接觸性皮炎主要由化妝品致敏引起；而引起手部接觸性皮炎的芳香物質(zhì)更廣泛；腋部皮炎常見且多發(fā)于對香水有接觸性變態(tài)反應(yīng)的人群，研究表明腋臭劑中異丁子香酚是引發(fā)接觸性變態(tài)反應(yīng)主要物質(zhì)[5]。

2.2.2 系統(tǒng)性接觸性皮炎 系統(tǒng)性接觸性皮炎是指已具有接觸致敏的個體，當(dāng)半抗原通過口服、透皮、靜脈注射或吸入進入機體到達(dá)皮膚而發(fā)生的一種炎癥性皮膚病。其臨床癥狀表現(xiàn)可在既往接觸區(qū)域的皮膚出現(xiàn)皮炎復(fù)發(fā)和既往斑貼試驗陽性部位皮炎復(fù)發(fā)；在既往未受影響的皮膚區(qū)域出現(xiàn)汗皰疹、泛發(fā)性斑丘疹及水皰、屈側(cè)皮炎、狒狒綜合征、血管炎樣皮疹。常見的引起系統(tǒng)性接觸性皮炎的物質(zhì)有藥物、鎳、桂皮油、秘魯香膏、菊科植物等，其中不少與香料有關(guān)。

2.2.3 光敏感性皮炎 光毒性和光變態(tài)反應(yīng)性皮炎發(fā)生在當(dāng)接觸致敏原和刺激物受到光照時。一般將非免疫性機制引起的光敏感稱光毒性反應(yīng),由免疫性機制引起的反應(yīng)稱光變態(tài)反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為在接觸光感部位和日光照射的局部皮膚出現(xiàn)皮損，光毒性反應(yīng)日曬后迅速發(fā)病，皮疹邊界清楚，以紅斑、水腫為主，消退也較快，常伴燒灼及刺痛感；光變態(tài)反應(yīng)性皮炎發(fā)病較遲，皮損可延及其他非暴露部位，以丘疹、滲出等濕疹化表現(xiàn)為主，消退也慢，自我感覺以瘙癢為主。光毒性反應(yīng)是一種直接的組織損傷,初次接觸時即可發(fā)病。較典型的為香水皮炎，目前已經(jīng)比較少見。光變態(tài)反應(yīng)的作用機制為羅子亞型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，隨著公眾對日光的致癌性和引起皮膚老化認(rèn)識增多，防曬霜的使用越來越多，對防曬霜過敏也越來越多,并成為外源性光敏感的主要原因。其他化妝品如除皺霜、保濕霜、眼霜、唇膏里面也多加入了防曬成分。香料的光變應(yīng)性皮炎多為長波紫外線引發(fā)的T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。紫外光譜顯示，己基肉桂醛的第一個吸收峰在245～278nm的范圍內(nèi)，第二個吸收峰在290～320nm[6]。

2.3 色素異常性香料皮炎 接觸香料后，在接觸部位或臨近部位發(fā)生的色素異常改變，或在化妝品接觸性皮炎炎癥消退后局部遺留的皮膚色素沉著或色素減退性改變稱為色素異常性皮炎。主要由化妝品中所含感光的香料引起。如依蘭油精、茉莉精華油、檀香精油、肉桂醇、薰衣草精油等。

2.4 其他 暴露于環(huán)境中的香料可能會引起呼吸系統(tǒng)癥狀，比如呼吸道不適、呼吸困難或者咳嗽。大部分癥狀比較輕微，但是也有可能引起嚴(yán)重的后果而影響日常生活。香料噴劑會影響眼睛和呼吸系統(tǒng)，與外周血嗜堿細(xì)胞釋放組胺有關(guān)系[7]。揮發(fā)性芳香氣味是常見的與多種眼部和呼吸道癥狀相關(guān)的原因[8]。丹麥一項研究表明由芳香物品引發(fā)的眼部和呼吸道癥候及其嚴(yán)重程度與香料接觸性過敏和手部濕疹有著獨立的正相關(guān)。有些芳香產(chǎn)品[1]如精華油能夠減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和呼吸道的功能導(dǎo)致嚴(yán)重的中毒，不管是單一成分還是混合物都可以引起哮喘、偏頭痛、神經(jīng)系統(tǒng)損害、致癌、致畸、內(nèi)分泌改變和其他一些不良反應(yīng)。

3 香料皮炎的診斷

3.1 臨床診斷 根據(jù)患者有接觸相關(guān)香料的病史，并引起相應(yīng)接觸部位或其他部位的皮疹或瘙癢等不適表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑香料引起的接觸性皮炎。

3.2 斑貼試驗 香料能在與皮膚直接接觸時引起皮膚過敏,可在應(yīng)用部位引起接觸性皮炎和光敏性接觸性皮炎,也能在其揮發(fā)過程中通過呼吸引起人體過敏,是不可忽視的過敏原。由于香料的種類繁多以及成分的復(fù)雜性,加大了其具體致敏原檢測的難度。斑貼試驗是診斷和預(yù)防香料過敏的有效方法，當(dāng)患者因皮膚或黏膜接觸致敏原產(chǎn)生過敏后，在同一致敏原或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似、具有相同抗原性物質(zhì)在接觸到體表的任何部位，就將很快在接觸部位出現(xiàn)皮膚炎癥改變，此即變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎。斑貼試驗就是利用這一原理，將可疑的致敏原配置成一定濃度，放置在一特定的小室內(nèi)敷貼于人體皮膚，常在后背、前臂屈側(cè)，經(jīng)過一定時間，通常48 h或72 h甚至1周的時間觀察結(jié)果。根據(jù)有否陽性反應(yīng)來確定受試物是否是致敏原。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為:陰性反應(yīng)（-）:敷貼部位無反應(yīng)；可疑反應(yīng)（+-）:僅有微弱的紅斑；弱陽性反應(yīng)(+):紅斑、浸潤、可能有小丘疹；強陽性反應(yīng)(++):紅斑、浸潤、丘疹,小水皰；極強陽性反應(yīng) (+++):紅腫并有水皰、大皰；（IR）：不同類型的刺激反應(yīng)。如能從中查到引起機體過敏的物質(zhì)，就能更早的預(yù)防和治療。

4 常見的香料過敏原

在斑貼試驗篩選系列中，芳香混合物、松香、秘魯香脂等都曾經(jīng)作為香料過敏的辨認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，其中芳香混合物成為近年來研究的重點。比利時一項研究3 323例接觸性皮炎患者中，9.1%的患者對芳香混合物過敏，秘魯香脂陽性率6.7%，松香為4.8%。另一項研究10 128例患者中，9%對香料混合物I（fragrance mixⅠ,FMⅠ）過敏，秘魯香脂陽性率6%，松香為4.8%，羥異己基3-環(huán)己烯基甲醛2.1%，香料混合物Ⅱ（fragrance mixⅡ,FMⅡ）為2.1%。其中羥異己基3-環(huán)己烯基甲醛和FMⅡ是近些年發(fā)現(xiàn)的重要的香料致敏原[9]。有些病人對多種香料成分呈陽性反應(yīng)[10]。斑貼試驗的結(jié)果與年齡、性別、接觸的部位、斑貼材料和測試的技術(shù)都有關(guān)系[11]。

4.1香料混合物I（fragrance mixⅠ,FMⅠ）香料混合物I包括八種成分，α-戊基肉桂醛、肉桂醇、肉桂醛、丁子香酚、香葉醇、羥基香草醛、異丁子香酚、櫟樹蘚提取物[11-12]。FMⅠ濃度為8%，各成分濃度分別為1%。FMⅠ是90年代科學(xué)工作的焦點，曾經(jīng)是歐洲生物研究的課題。為了保證加香產(chǎn)品的安全，世界化妝品組織和香料組織協(xié)會提出了日用香料皮膚過敏危險的定量評價方法，并作了多次修訂，這引起了香料成分包括FMⅠ在內(nèi)的使用上的一些改變。確定香料中致敏原的精確成分，斑貼試驗是一個有效的工具，國外也做了不少相關(guān)研究。丹麥一項斑貼試驗研究對FMⅠ各成分陽性率分別在7.2%～11.5%[11]。歐洲一項關(guān)于241例患者斑貼試驗的回顧性研究表明FMⅠ具有高度的致敏性[13]。有報道研究378例中國濕疹患者進行改進的歐洲標(biāo)準(zhǔn)過敏原系列斑貼試驗，結(jié)果表明芳香混合物是主要的過敏原[14]。國外曾有對42例患者在1年之內(nèi)做2次斑貼試驗的研究，結(jié)果表明FMⅠ是很重要的致敏原[13]。某些物質(zhì)還具有其多種衍生物，有報道過異丁子香酚的衍生物如醋酸異丁子香酚過敏者[15]，他們具有相同或相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。香料敏感性的改變可能與暴露和濃度問題有關(guān)[16]。國際香料組織已經(jīng)對相關(guān)成分有嚴(yán)格的限定，但是仍然需要不斷改進，有些成分像橡樹苔和異丁子香酚這些物質(zhì)需要有更嚴(yán)格的限定，不單單是濃度標(biāo)記。而還有一些物質(zhì)，占的比例很大，但很少引起過敏者，比如香葉醇，就不必要那么嚴(yán)格限定了。

4.2 香料混合物Ⅱ（fragrancemixⅡ，F(xiàn)MⅡ） 現(xiàn)在使用的FMⅠ不能檢測出所有對香料過敏的患者，大約只能檢測出70%～80%的香料過敏病人。在歐洲的6個皮膚病中心對1 701例患者做斑貼試驗[17]，發(fā)現(xiàn)了FMⅠ以外的香料致敏原，這導(dǎo)致了FMⅡ的出現(xiàn)。FMⅡ由6種成分組成。羥異己基3-環(huán)己烯基甲醛（hydroxyisohexyl 3-cyclohexene carboxaldehyde,HICC）、檸檬醛、法呢醇、己基肉桂醛、香豆素和香茅醇[4，18]。Frosch等[18]報道大約1/3的患者對FMⅡ陽性而對FMⅠ是陰性反應(yīng)。還有關(guān)于兩者同時過敏的報道，這表明FMⅡ近年來已成為另外一個重要的香料致敏原。丹麥一項關(guān)于12 302例患者的回顧性研究中，F(xiàn)MⅡ陽性率在4.5%，其中72.7%的患者具有臨床相關(guān)性。如果不做FMⅡ的斑貼試驗，大約15.6%的患者被遺漏[18]。不同的斑貼試驗濃度研究[19]，考慮到陽性反應(yīng)的判讀問題尤其是可疑陽性反應(yīng)，14%的FMⅡ是最合適的。但是，在單一成分斑貼試驗研究中，推薦濃度是14%FMⅡ中的2倍。其中HICC是最重要的致敏成分，其次是檸檬醛和法呢醇，而己基肉桂醛、香豆素和香茅醇相對致敏率要低一些。丹麥一項研究有1.5%～3%的濕疹患者對HICC陽性，HICC也是一種廣泛的香料致敏原[20]。有報道顯示如果只做FMⅠ的而不做HICC的斑貼試驗，可能會漏掉大約一半的病人[9]。

4.3 松香 松香也曾作為診斷香料過敏的一個香料變應(yīng)原。松香是一種來源于松樹的復(fù)雜混合物,包含一百多種成分,其中部分為芳香成分。松香在化妝品中多用于脫毛、營養(yǎng)、上妝類產(chǎn)品、睫毛膏以及毛發(fā)用品。芳香混合物和松香斑貼試驗患者經(jīng)常存在交叉反應(yīng)。德國近期的一項研究中45.5%松香過敏的患者芳香混合物斑貼陽性,可能因為松香及芳香混合物兩者中有一些相同成分,如苯酚、松香酸及其衍生物等。

4.4 秘魯香脂 秘魯香脂（Myroxylon pereirae，MP）是一種局部治療燒創(chuàng)傷的天然樹脂。Hjorth 1961年報道MP曾經(jīng)是口腔科很重要的致敏原。雖然天然MP已經(jīng)很久不用于香水，但其改進物質(zhì)[21]仍在應(yīng)用，因而經(jīng)常引起過敏。目前,秘魯香脂仍然是歐洲標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原系列中的香料變應(yīng)原，約可以檢測出50%的香料過敏的患者。對秘魯香脂過敏可能在柑橘類水果皮過敏患者中更普遍。另外，一些國家還經(jīng)常將其作為藥用。MP與香料混合物也存在交叉過敏反應(yīng)，可能由于兩者中含有某些相同的成分，如肉桂醇、丁子香酚等。丹麥一項關(guān)于16 173例患者的斑貼試驗研究結(jié)果4.0%對MP敏感，其中女性占69.6%[12]。

4.5 其他香料變應(yīng)原 當(dāng)然除了以上香料成分以外，還有很多的香料成分[22]可以致敏。近幾年報道10%檀香油、2%水仙花精油和10%依蘭油過敏發(fā)生率有逐年升高的趨勢。荷蘭一項研究表明在26種瓶示香料中也有些成分不包含在上述致敏原中，但是也是很重要的致敏原，其中樹苔提取物（Evernia furfuracea）陽性率最高為2.5%，且與臨床有明顯相關(guān)性。

不僅僅是有香味的甚至是沒有氣味的產(chǎn)品也可能含有芳香成分[23]，對使用的產(chǎn)品即使廠商并不總是添加香料，但是也不排除當(dāng)?shù)厥褂谜咦孕刑砑酉懔弦匝谏w一些不愉快的氣味。許多瓶示“不含香料”的化妝品其實很多含有隱藏的芳香成分,尤其是一些含植物提取物的化妝品,多與芳香混合物有交叉過敏反應(yīng)。在使用化妝品、生活用品或其生活環(huán)境中其他用品甚至工作環(huán)境中[24]都有可能接觸到香料。比如芳香族化合物萜烯不僅廣泛用于精制的香水里，也用于家庭用品和職業(yè)產(chǎn)品中。芳香萜烯的自氧化[25]是引起芳香族變態(tài)反應(yīng)的重要原因，這就強調(diào)我們除了要檢測應(yīng)用于商業(yè)產(chǎn)品中的原始成分還有必要檢測病人所暴露的混合物。比如芳樟醇和檸檬烯。另外,一些香料物質(zhì)與倍半萜烯內(nèi)酯類混合物有交叉反應(yīng),甚至有些學(xué)者推薦把倍半萜烯內(nèi)酯混合物也作為香料敏感的“篩選試劑”。所以香料接觸性皮炎不僅僅局限在上述香料成分，還有待于進一步研究探索。

5 小結(jié)

總之，香料在生活中難以避免，香料過敏可以使敏感個體在接觸含相應(yīng)香料的物品時，出現(xiàn)變應(yīng)性接觸性皮炎，甚至系統(tǒng)性接觸性皮炎，嚴(yán)重者影響日常生活及工作。芳香成分應(yīng)用廣泛，日常生活中許多產(chǎn)品低于一定濃度或者未被標(biāo)記，都要引起重視。暴露因素的風(fēng)險評估非常重要,香料的安全問題越來越受到重視。斑貼試驗有助于疾病病因的確定，同時通過斑貼試驗也可以預(yù)測某地區(qū)某些人群對某種成分的敏感性，從而可以起到有效的預(yù)防和治療作用。

［1］Klaschka U.Risk management bylabelling26 fragrances?Evaluation ofArticle 10（1）ofthe seventh Amendment（Guideline 2003/15/EC）of the Cosmetic Directive[J].Int J Hyg Environ Health,2010,213:308-320.

［2］Naldi L.Assessment of the risk of fragrance allergy in the general population:challenges and methodological issues[J].DrugSaf,2008,31:440-443.

［3］White JM,White IR,Kimber I,et al.Atopic dermatitis and allergic reactions to individual fragrance chemicals[J].Allergy,2009,64:312-316.

［4］Nardelli A,D’Hooghe E,Drieghe J,et al.Allergic contact dermatitis from fragrance components in specific topical pharmaceutical products in Belgium[J].Contact Dermatitis,2009,60:303-313.

［5］Bruze M,Johansen JD,Andersen KE.et al.Deodorants:an experimentalprovocationstudywithisoeugenol[J].ContactDermatitis,2005,52:260-267.

［6］Bhatia SP,Wellington GA,Cocchiara J.Fragrance material review on alpha-amylcinnamyl alcohol[J].Food Chem Toxicol,2007,45:S32-S39.

［7］Buckley DA,Basketter DA,Kan-King-Yu D,et al.Atopy and contact allergytofragrance:allergic reactions tothe fragrance mixⅠ(the Larsen mix)[J].Contact Dermatitis,2008,59:220-225.

［8］Elberling J,Linneberg A,Mosbech H,et al.A link between skin and airways regardingsensitivitytofragrance products?[J].Br J Dermatol,2004,151:1197-1203.

［9］Nardelli A,Carbonez A,Ottoy W,et al.Frequency of and trends in fragrance allergy over a 15-year period[J].Contact Dermatitis,2008,58:134-141.

［10］Api AM,Vey M.Implementation of the dermal sensitization Quantitative Risk Assessment（QRA）for fragrance ingredients[J].Regul Toxicol Pharmacol,2008,52:53-61.

［11］Mortz CG,Andersen KE.Fragrance mixⅠ patch test reactions in 5006consecutivedermatitispatientstested simultaneouslywithTRUE Test誖 and Trolab誖 test material[J].Contact Dermatitis,2010,63:248-253.

［12］Thyssen JP,Carlsen BC,Menne T,et al.Trends of contact allergy to fragrance mixⅠand Myroxylon pereirae among Danish eczema patients tested between 1985 and 2007[J].Contact Dermatitis,2008,59:238-244.

［13］White JM,McFadden JP,White IR.A review of 241 subjects who were patch tested twice:could fragrance mixⅠcause active sensitization?[J].Br J Dermatol,2008,158:518-521.

［14］Wang WH,Li LF,Lu XY,et al.Cosmetic dermatitis in Chinese eczema patients patch tested with a modified European standard series ofallergens[J].Contact Dermatitis,2005,53:314-319.

［15］Rastogi SC,Johansen JD.Significant exposures to isoeugenol derivatives in perfumes[J].Contact Dermatitis,2008,58:278-281.

［16］Schnuch A,Lessmann H,Geier J,et al.Contact allergy to fragrances:frequencies of sensitization from 1996to2002.Results of theIVDK*[J].ContactDermatitis,2004,50:65-76.

［17］Frosch PJ,Pirker C,Rastogi SC,et al.Patch testing with a new fragrance mix detects additional patients sensitive to perfumes and missed bythe current fragrance mix[J].Contact Dermatitis,2005,52:207-215.

［18］HeisterbergMV,Andersen KE,Avnstorp C,et al.Fragrance mixⅡin the baseline series contributes significantly to detection of fragrance allergy[J].Contact Dermatitis,2010,63:270-276.

［19］Krautheim A,Uter W,Frosch P,et al.Patch testing with fragrance mixⅡ:results of the IVDK 2005-2008[J].Contact Dermatitis,2010,63:262-269.

［20］Braendstrup P,Johansen JD.Hydroxyisohexyl 3-cyclohexene carbox aldehyde(Lyral)is still a frequent allergen[J].Contact Dermatitis,2008,59:187-188.

［21］Avalos-Peralta P,Garcia-Bravo B,Camacho FM,et al.Sensitivity to Myroxylon pereirae resin（balsam of Peru）.A study of 50 cases[J].Contact Dermatitis,2005,52:304-306.

［22］Van Oosten EJ,Schuttelaar ML,Coenraads PJ.Clinical relevance of positive patch test reactions to the 26 EU-labelled fragrances[J].Contact Dermatitis,2009,61:217-223.

［23］Tanko Z,Shab A,Diepgen TL,et al.Polyvalent typeⅣsensitizations to multiple fragrances and a skin protection cream in a metal worker[J].J Dtsch Dermatol Ges,2009,7:541-543.

［24］Metin A,Calka O,Akdeniz N,et al.Phytodermatitis from Ceratocephalus falcatus[J].Contact Dermatitis,2005,52:314-316.

［25］］Brared Christensson J, Forsstrom P, Wennberg Am. Air oxidationincreases skin irritation fromfragrance terpenes[J]. Contact Dermatitis,2009, 60: 32- 40.