李遠(yuǎn)宏

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，沈陽 110001）

黃褐斑是棕色或灰棕色的不規(guī)則形色沉，多見于中年女性的面部，尤其發(fā)生于日照充足的地域。目前已發(fā)現(xiàn)的一些黃褐斑的危險因素有家族史、妊娠、口服避孕藥、內(nèi)分泌失調(diào)、激素治療、日光照射、某些藥物的光毒性、心理壓力（壓力誘發(fā)黑素刺激因子的產(chǎn)生）等。妊娠黃褐斑亦稱為“妊娠面具”，在產(chǎn)后數(shù)月恢復(fù)，可以不予干預(yù)。但亦有些患者妊娠黃褐斑產(chǎn)后無自愈傾向。妊娠黃褐斑也許與胎盤、卵巢和垂體的激素分泌有關(guān)，也與雌激素、孕酮等黑素刺激因子導(dǎo)致黑素產(chǎn)生增多有關(guān)。在臨床，黃褐斑主要表現(xiàn)在三個部位：面中部、顴骨和下頜。面中部黃褐斑最常見，包括雙頰、額頭、唇上、鼻子和下頜部位。在其他部位亦偶有發(fā)生，包括前臂和頸部。傳統(tǒng)認(rèn)為在治療前用Wood燈照射有助于明確黑素存在的深度，從而可以確定黃褐斑的類型，主要包括：表皮型、真皮型、混合型。根據(jù)Kang等人的研究發(fā)現(xiàn)，僅局限于真皮層的黃褐斑并不存在，因此目前分型為表皮型和混合型。

黃褐斑是一些黑素細(xì)胞活躍后，激活黑素細(xì)胞合成通路從而導(dǎo)致色素沉積。黑素顆粒在紫外線[尤其是320～400 nm長波紫外線（ultraviolet A,UVA）]照射下刺激表皮和毛囊黑素形成細(xì)胞形成。紫外線刺激特定蛋白和受體 [干細(xì)胞因子（stem cell factor,SCF）和c-kit蛋白]，激活角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞的結(jié)合，使表皮細(xì)胞因子（內(nèi)皮縮血管肽）釋放，與黑素細(xì)胞膜上的受體結(jié)合。這些細(xì)胞因子可以激活酪氨酸酶的合成，使黑素小體中的黑素合成增加。黃褐斑在表皮色沉的同時伴有或不伴有嗜黑素細(xì)胞的浸潤。黃褐斑皮損處表皮各層黑色素的數(shù)量顯著增加，表皮的黑素細(xì)胞數(shù)目和密度增加，皮損部位更多的日光性彈性變性，黑素小體數(shù)目增加，在角質(zhì)形成細(xì)胞中分布更多。皮損區(qū)域的黑素細(xì)胞胞漿中含有更多的線粒體、高爾基體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體?？偠灾?，黃褐斑的產(chǎn)生可能是由于日光照射后黑素細(xì)胞數(shù)目的增加和黑素細(xì)胞合成酶活性的改變。要長久有效地治療黃褐斑，我們需要控制表皮黑素的合成，減少黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中黑素的聚集，增加黑素向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運，動員真皮中的嗜黑素細(xì)胞。

由于黃褐斑的色沉深達(dá)真皮且容易復(fù)發(fā)，目前尚沒有根治黃褐斑的方法。停用口服避孕藥、有香味的化妝品和光毒性藥物，外用廣譜的防曬霜[UVA+中波紫外線（ultraviolet B,UVB）]和用氫醌霜、維A酸和壬二酸、曲酸、類黃酮提取物等美白產(chǎn)品是最常用的治療方法。治療期間要非常注意，每日堅持使用光譜的防曬霜，以最大程度減少日光照射引起的黑素細(xì)胞活躍。黃褐斑難以根治且易復(fù)發(fā)，因而治療的主要目的在于在避免不良反應(yīng)的前提下減輕色沉、縮小范圍和減少復(fù)發(fā)。目前治療黃褐斑的機(jī)制主要有：通過外用制劑抑制酪氨酸酶以減少黑素合成；通過化學(xué)剝脫增加黑素轉(zhuǎn)運；通過色素選擇性激光破壞黑素；利用激光進(jìn)行皮膚重塑；利用點陣激光對表皮黑素細(xì)胞和真皮嗜黑素細(xì)胞的部分破壞。

1 色素選擇性激光

紅寶石激光（694 nm）是黑素小體、含黑素細(xì)胞和外源性色素的選擇性吸收峰，二氧化血紅蛋白和血紅蛋白在這一波長吸收很少，因此不會造成熱損傷。Q開關(guān)技術(shù)是在選擇性光熱作用的基礎(chǔ)上，讓能量在20～50 ns之間釋放出來，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于黑素小體的熱弛豫時間（0.5～1 μs），從而對周圍組織損傷小。這一瞬間的熱量釋放可以在深達(dá)2 mm處擊碎黑素細(xì)胞和黑素形成細(xì)胞。因此這種激光被廣泛應(yīng)用于色素性疾病的治療。然而在黃褐斑病人中，只有15%～20%治療有效。有很多患者因個人差異治療后反而加重，誘發(fā)嚴(yán)重色沉。同樣道理，染料激光（510 nm）治療黃褐斑同樣沒有效果，在Grekin等人研究中，僅有20%患者有效。Kopera等報道Q開關(guān)紅寶石激光治療11例難治性黃褐斑僅2例有效，且有4例患者在4周時出現(xiàn)色沉。然而Jang等人2011年最新實驗證明，低能量（2～3 J/cm2）的Q開關(guān)紅寶石激光對于混合型黃褐斑治療有效，另外，由于Q開關(guān)紅寶石激光無效且色沉色減等不良反應(yīng)大可能是由于治療能量過大，達(dá)4.5～7.5 J/cm2。

除了Q開關(guān)紅寶石激光外，Lee等在2010年證實了銅溴激光（511 nm綠光和578 nm黃光）可以有效治療黃褐斑，尤其是伴有明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張類型的黃褐斑。Passeron等開展的回顧性隨機(jī)單盲半邊臉實驗驗證了PDL治療黃褐斑有效，且可以一定程度上抑制黃褐斑的復(fù)發(fā)。在色素形成乃至黃褐斑形成的過程中，可能有血管內(nèi)皮生長因子的作用。因此，靶向黃褐斑皮損處的血管成分可以減少對黑素細(xì)胞的刺激，從而抑制黃褐斑的復(fù)發(fā)。

2 剝脫性激光

脈沖鉺YAG固體激光 [erbium:yttrium aluminum garnet,Er:YAG laser（2 940 nm）]可以有效治療黃褐斑，然而治療后炎癥后色沉發(fā)生率非常高，并發(fā)癥需要盡快對癥處理。因此，此種激光在常規(guī)美白霜、化學(xué)剝脫方法無效時可嘗試使用。

Nouri等在1999年前瞻性研究超脈沖CO2激光（ultrapulse CO2laser）+Q開關(guān)紫玉石激光聯(lián)合治療，因為前者可破壞正常黑素細(xì)胞，后者可選擇性消除真皮色素。實驗中聯(lián)合治療與單用ultrapulse CO2laser相比，治療有效且不增加不良反應(yīng)，所以激光的聯(lián)合治療可以用來解決一種激光起效慢或無效的情況，然而仍需要更多的大規(guī)模研究來支持這一想法。2003年Angsuwarangsee等報道了ultrapulse CO2laser+Q開關(guān)紫玉石激光聯(lián)合治療與Q開關(guān)紫玉石激光單獨治療相比治療更有效，但是不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

Trelles在隨機(jī)對照分3組比較，單用Kligman’s formula外用藥，單用激光（ultrapulse active FXR,LumenisTM,Yokneam,Israel），聯(lián)合用外用藥和激光驗證，3組治療均有效，但只有聯(lián)合治療觀察至1年時患者無復(fù)發(fā)。

2009年Wanitphakdeedecha等用可變平方脈沖（variable square pulsed,VSP）Er:YAG laser治療了20名表皮型黃褐斑患者，在完成治療觀察的17名患者中，有15人療效達(dá)到50%～100%。VSP Er:YAG激光治療表皮型黃褐斑有效，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高。與以往點陣Er:YAG激光和點陣CO2激光相比，療效快，恢復(fù)時間短，術(shù)后色沉發(fā)生率低（17.6%vs近100%）。

3 非剝脫性點陣激光

2005年，Rokhsar和Fitzpatrick進(jìn)行了一項前瞻性研究，用1 550 nm點陣激光治療10例女性難治性黃褐斑患者。經(jīng)過4～6次治療后，60%患者達(dá)到75%～100%改善率，30%患者改善率小于25%，首次提出了1 550 nm點陣激光治療黃褐斑有效且不良反應(yīng)少。在這個前瞻性研究之后，陸續(xù)有各種研究來檢驗點陣激光治療效果。Goldberg等報道了1 550 nm點陣激光治療10例Ⅲ型和Ⅳ型皮膚表皮型黃褐斑患者有效。Lee等用1 550 nm點陣激光治療25例黃褐斑患者，每月1次，連續(xù)4個月。在最后1次治療后1個月，醫(yī)生客觀評分60%患者有效，患者主觀評分44%認(rèn)為有效，然而術(shù)后6個月有效率分別降至52%和35%。因此，激光治療黃褐斑有效，但復(fù)發(fā)率高，并不像之前報道中的效果能持續(xù)6個月的效果。Katz等對8例應(yīng)用1 550 nm摻餌（erbium-doped）點陣激光治療的黃褐斑患者進(jìn)行回顧性研究，他們分別經(jīng)過間隔3～8周共計2～7次治療。這些患者的平均隨訪時間為13.5個月。在最后1次治療后，8例患者中5例有超過50%的改善率，3例復(fù)發(fā)。這些研究表明點陣激光治療黃褐斑有長期效果。據(jù)Kroon等報道，29例黃褐斑患者進(jìn)行半邊臉實驗，兩側(cè)面部隨機(jī)進(jìn)行4～5次非剝脫性1 550 nm點陣激光治療（15 mJ，14%～20%覆蓋率）或者三聯(lián)外用藥物（TTT：5%氫醌霜，0.05%維甲酸，0.1%曲安奈德軟膏）。TTT外用藥物每日使用，連用15周后進(jìn)行激光治療，術(shù)后2周1次外用?；颊邔Ο熜У钠骄u分在激光治療側(cè)明顯低于外用藥物側(cè)（P<0.001）。在6個月隨訪時，更多患者傾向外用藥物治療效果更佳。由于激光治療術(shù)后色沉率極高（本實驗為31%），因此激光治療僅作為外用藥物無效或不耐受時的治療手段。Karsai等實驗證明非剝脫性1 550 nm激光治療黃褐斑無效，與單純應(yīng)用廣譜防曬霜療效沒有統(tǒng)計學(xué)意義。通過這些實驗，結(jié)果傾向于1 550 nm點陣激光治療效果并不優(yōu)于傳統(tǒng)外用制劑的方法。因此，并沒有成為公認(rèn)的黃褐斑推薦治療方案之一。

Barysch等半邊臉實驗驗證了nonablative fractional laser（Lux1540）治療Ⅰ型Ⅱ型皮膚可以使黃褐斑變淺且邊界不再清晰，可在外用藥物無效的情況下應(yīng)用。然而用于Ⅲ型以上膚色黃褐斑治療仍待進(jìn)一步驗證。

2011年，Polder等報道了1 927 nm波長激光（Fraxelre:store DUAL,Solta Medical,Hayward,CA）治療黃褐斑的臨床觀察實驗。本實驗首次驗證了1 927 nm銩光纖（thulium fiber）激光在治療面部黃褐斑安全有效。筆者認(rèn)為由于1927nm對水的吸收要高于1 550 nm激光，因此可以更加靶向表皮的色素和色素不均區(qū)域。1 927 nm對于表皮色基的穿透深度為200 μm，而1 550 nm波長可穿透至1 400～1500 nm，因此1 927 nm激光可以安全有效地治療表皮色素疾病，然而需要大規(guī)模的隨機(jī)對照實驗進(jìn)一步驗證療效。

4 納米級激光

理論上講，對于色素增加性皮損治療的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為納秒級的激光，針對黑素小體，適宜的波長應(yīng)為351～1 064 nm，適宜的脈寬應(yīng)短于黑素小體的熱馳閾時間（70～250 ns），黑素小體選擇性地吸收激光的能量后，局部溫度迅速升高（107℃/s），產(chǎn)生很強(qiáng)的機(jī)械波，使得色素顆粒在瞬間分裂，隨后被巨噬細(xì)胞吞噬后隨淋巴循環(huán)被運走。然而，納秒級的激光也存在缺點，如易引起色素減退和色素沉著。

近3年來，諸多實驗驗證了低能量Q開關(guān)1 064 nm Nd:YAG激光治療黃褐斑的有效性，并提出這是由于亞細(xì)胞選擇性光熱作用。雖然復(fù)發(fā)率并不低，但是將來可以探索更多辦法來減少復(fù)發(fā)率。然而，Wattanakrai等用半邊臉對照實驗對比1 064 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光+2%氫醌霜與外用藥對照組，驗證激光效果是暫時的，且有許多如色減、色沉、復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)。為了加強(qiáng)激光效果，也有實驗驗證了聯(lián)合治療的效果。Jeong等的半邊臉交叉實驗證明低能量（1.6～2.0 J/cm2）1 064 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光有效，且在應(yīng)用三聯(lián)外用藥（Tri-luma）后再做激光治療比先做激光治療再用外用藥效果更好且更安全。Park等驗證了在混合型黃褐斑中1 064 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光與30%羥基乙酸聯(lián)合治療效果優(yōu)于1 064 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光單獨治療。

5 強(qiáng)脈沖光

雖然激光具有單色性，但色素的吸收光譜卻不是單一的。因此為了讓黑色素達(dá)到理想的吸收，激光設(shè)備并不是必需的。強(qiáng)脈沖光是500～1 200 nm波段的廣譜光，利用選擇性光熱解原理作用于含有較多黑素小體的角質(zhì)形成細(xì)胞或者色素團(tuán)塊，將電光能轉(zhuǎn)化為熱能，這些細(xì)胞或色素團(tuán)塊被打碎后變成細(xì)胞碎屑和微小的色素粉塵，就可以隨皮屑脫落出去或者被巨噬細(xì)胞吞噬后隨淋巴循環(huán)被運走。同時光作用于皮膚的膠原層，使深層的膠原纖維和彈力纖維重新排列組合，恢復(fù)皮膚彈性和光澤。治療時，面部出現(xiàn)紅斑或色素加深是治療有效的表現(xiàn)。為減輕治療的不適感及保護(hù)表皮，防止水泡形成，治療前可將耦合劑作冷凍處理，治療時將治療頭內(nèi)置半導(dǎo)體熱電式制冷器打開，治療后，常規(guī)進(jìn)行術(shù)后冷敷10～60 min，直至不適感減輕。體表的冷卻減少了熱能傳入，減少了熱損傷的發(fā)生，延遲時間的調(diào)整既延長了強(qiáng)脈沖光的時間，又降低了熱損傷的風(fēng)險。

Arias等于2001年報道了強(qiáng)光治療表淺型黃褐斑有效，大約2次即可，然而對于深在的黃褐斑則需要多次治療，大約需要4次，每次間隔4～8周。Wang等通過脈沖強(qiáng)光（intensive pulse light,IPL）+4%氫醌霜+廣譜防曬與4%氫醌霜+廣譜防曬霜對比，驗證了強(qiáng)光有效且不良反應(yīng)少，只是需要多次治療以保持治療效果防止復(fù)發(fā)。Li等用IPL治療89例黃褐斑患者，3周間隔連續(xù)治療4次，結(jié)果69例（77.5%）達(dá)到了51%～100%的改善，整體平均MASI評分由15.2降至4.5，且表皮型黃褐斑患者效果優(yōu)于混合型患者。在所有患者中，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，IPL治療黃褐斑效果佳、不良反應(yīng)少、患者滿意度高。

激光治療可以解決一部分難治性黃褐斑的問題，然而黃褐斑是一種難治性、易反復(fù)的損容性疾病，目前主要通過抑制酪氨酸酶（氫醌霜、維A酸、壬二酸）、非選擇性抑制黑素（皮質(zhì)類固醇）、抑制活性氧（壬二酸）、去除黑色素（化學(xué)剝脫術(shù)）、熱損傷效應(yīng)（激光治療）等原理有各種不同的治療手段。針對不同類型不同程度的黃褐斑患者應(yīng)該采用個體化的治療方案，以求在避免不良反應(yīng)的前提下減輕色沉、縮小范圍和減少復(fù)發(fā)。

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