王允芬 宋 勇

一、HER 家族

酪氨酸激酶受體EGFR家族，也被稱為人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)或者 ErbB 家族，它由 HER1/ErbB1 即 EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ErbB4組成。EGFR是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，其結(jié)構(gòu)分為:胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜結(jié)構(gòu)域和具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)域。當(dāng)配體(EGF、TGF-α等)與受體胞外結(jié)合后EGFR被活化，EGFR單體之間或EGFR與ErbB家族其他成員之間形成同源或異源二聚體。隨后，EGFR胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域被激活，發(fā)生酪氨酸的自身磷酸化，從而引起下游信號(hào)通路如PI3K/AKt和Ras/Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。這些與癌細(xì)胞存活和生存有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，最終會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)移。

EGFR在激酶部分包含了激活突變位點(diǎn)(外顯子18－21)，這些突變位點(diǎn)最初對(duì)吉非替尼治療有明顯的反應(yīng)。EGFR包含了19外顯子的缺失突變(del19)和21外顯子的替換突變(L858R)，或者一些像G719S、L861Q等不常見(jiàn)的突變。這些突變能夠在缺乏配體的狀態(tài)下增強(qiáng)激酶的結(jié)構(gòu)活性，進(jìn)而能夠打破激酶激活和非激活的平衡狀態(tài)，使平衡向激活狀態(tài)傾斜［8］。激活突變作用于酪氨酸激酶受體(TKIs)類似于超敏反應(yīng)，因?yàn)樗皇墙档土薃TP與EGFR的結(jié)合親和力，進(jìn)而增強(qiáng)了阻滯劑的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合力，所以其作用不能被單克隆抗體阻斷。

在HER家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程中，受體二聚體化是重要的一步。胞內(nèi)的酪氨酸殘基的磷酸轉(zhuǎn)移導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)程如細(xì)胞增殖等的下游信號(hào)的活化。對(duì)HER家族信號(hào)反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間取決于特定的HER二聚體的形態(tài)［9］。例如，異源二聚體受體相對(duì)于同源二聚體來(lái)說(shuō)對(duì)細(xì)胞有絲分裂和轉(zhuǎn)化有更強(qiáng)的作用。

鑒于EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的重要性，目前已經(jīng)成功研發(fā)了幾種針對(duì)EGFR特定靶點(diǎn)的藥物，包括結(jié)合胞內(nèi)酪氨酸激酶的TKIs(如厄洛替尼、吉非替尼)和直接作用于胞外受體的單克隆抗體如西妥昔單抗等。

吉非替尼、厄洛替尼是口服的EGFR TKIs。吉非替尼(易瑞沙)是第一個(gè)被FDA(美國(guó)食品藥品管理局)批準(zhǔn)用于NSCLC患者二線或三線治療的EGFR靶向藥物［10］。該藥被FDA通過(guò)很大程度上是基于Ⅰ/Ⅱ期的IDEAL1和IDEAL2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果［11-12］。然而，在用來(lái)評(píng)估吉非替尼作用的Ⅲ期ISEL實(shí)驗(yàn)中，吉非替尼與安慰劑相比，并沒(méi)有表現(xiàn)出在生存期OS(overall survival)方面的獲益［13］。同樣Ⅲ期的INTERST實(shí)驗(yàn)證實(shí)在既往接受過(guò)治療的患者中，與多西他賽相比，吉非替尼耐受性較好且在OS方面也沒(méi)有明顯劣勢(shì)［14］。厄洛替尼(特羅凱)是繼吉非替尼之后再次被FDA批準(zhǔn)通過(guò)的用于治療NSCLC的EGFR受體阻滯劑［15］。在既往接受厄洛替尼治療的NSCLC中，該藥已被證實(shí)了有明顯的生存獲益。在BR．21實(shí)驗(yàn)中，731個(gè)患者以2∶1的比例被隨機(jī)分配到了厄洛替尼組和安慰劑組，其中厄洛替尼劑量為150 mg/d［16］。最終與安慰劑相比，厄洛替尼有明顯的OS改善(7．9 月 VS 3．7 月，hazard ratio HR，0．7;P＜0．001)。在Ⅲ期的 SATURN 實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑相比，厄洛替尼明顯延長(zhǎng)了PFS(progression-free survival，HR 0．71)，在一線化療結(jié)束后的二線維持治療中，厄洛替尼在OS方面較安慰劑也有明顯的改善(HR，0．81)［17］。在EGFR激活突變的患者中，這種優(yōu)勢(shì)更加明顯。

在NSCLC中，盡管EGFR TKIs被證實(shí)有明顯的臨床獲益，但在早期的研究中證實(shí)只有不到10%的未經(jīng)選擇的患者對(duì)EGFR TKIs有反應(yīng)［18］。對(duì)EGFR TKIs的回顧性分析證實(shí)了治療的客觀反應(yīng)率與特定的臨床特征相關(guān)，包括亞裔、女性、腺癌、不吸煙史［19］。然而，統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床實(shí)際結(jié)果之間的預(yù)期價(jià)值仍有少許差異。

二、EGFR靶向治療的耐藥機(jī)制

一小部分EGFR激活突變的NSCLC患者對(duì)EGFR TKIs的首次治療表現(xiàn)出無(wú)明顯應(yīng)答，這被稱為天然耐藥。它與單個(gè)基因的腫瘤成癮之間可能并無(wú)關(guān)系，而只是與其他繁冗的腫瘤基因如KRas等的激活有關(guān)［20］。另外，活化的細(xì)胞表面第二受體如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GF-R)等可能調(diào)節(jié)這種天然耐藥［21］。所有最初對(duì)EGFR TKIs有效的肺癌患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)最終都會(huì)發(fā)展為治療耐藥、疾病進(jìn)展等，這稱為獲得性耐藥。如T790M的一個(gè)點(diǎn)突變?cè)斐山?0%的腫瘤患者獲得性耐藥［22］。據(jù)推測(cè)在受體中，構(gòu)象改變能誘導(dǎo)非共價(jià)結(jié)合的可逆性，引起EGFR抑制劑如厄洛替尼、吉非替尼從胞內(nèi)的酪氨酸激酶部分的ATP結(jié)合位點(diǎn)被替換［23］。這些結(jié)構(gòu)的改變?cè)谕蛔兪荏w內(nèi)可能導(dǎo)致大量的乙硫磷側(cè)鏈產(chǎn)生，或者使得ATP的結(jié)合力增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致獲得性耐藥［24］。獲得性耐藥的其他機(jī)制還包括HER2基因的“激酶轉(zhuǎn)換”和IGF-1R(insulin growth factor-1 receptor，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體)［25］、MET 基因等的擴(kuò)增［26］。

興趣是指人積極探究某種事物及愛(ài)好某種活動(dòng)的心理傾向，是人認(rèn)識(shí)需要的情緒表現(xiàn)，反應(yīng)了人對(duì)客觀事物的選擇性態(tài)度。培養(yǎng)和激發(fā)學(xué)琴的興趣，誘發(fā)其學(xué)習(xí)的內(nèi)部動(dòng)力，是促進(jìn)學(xué)好鋼琴的重要保證。

有以下幾種措施可以克服EGFR TKIs的耐藥機(jī)制:①找出新的不與受體ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的EGFR TKIs;②在受體中發(fā)明新的能夠與受體ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合、不被替換或者構(gòu)象穩(wěn)定的不可逆性的EGFR-TKIs;③聯(lián)合能夠阻擋EGFR配體結(jié)合位點(diǎn)的藥物(如抗EGFR抗體的西妥昔單抗)，阻擋受體的激酶活性(小分子的阻滯劑);④尋找EGFR和其二聚體成分-HER2，IGF-1R，F(xiàn)GFR等的雙重阻斷劑;⑤尋找主要在獲得性耐藥旁路信號(hào)通路中的阻滯劑。在上述的策略中，后兩種措施已在臨床中深入研究。

大量針對(duì)HER家族成員的不可逆雙重受體阻滯劑已經(jīng)問(wèn)世，包括BIBW 2992，PF299804等。但BIBW 2992(阿法替尼)和PF299804目前尚在開(kāi)展Ⅲ期臨床驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

三、阿法替尼(BIBW 2992，afatinib)的抗腫瘤作用

阿法替尼(BIBW 2992，afatinib)為新型口服制劑，苯胺奎那唑啉化合物，是一種不可逆的EGFR-HER2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑。它能不可逆的與EGFR-HER2酪氨酸激酶結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR-HER2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。它與EGFR的Cys 773和HER2的Cys 805共價(jià)結(jié)合，在對(duì)厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細(xì)胞中仍然有作用，該制劑由勃林格殷格翰公司研發(fā)［27］。

1．臨床前期試驗(yàn):在臨床前期試驗(yàn)中，阿法替尼被證實(shí)在一系列不同的腫瘤細(xì)胞系內(nèi)有抗腫瘤作用。在野生型EGFR的人上皮細(xì)胞癌A431細(xì)胞系及HER2的乳腺癌BT474細(xì)胞系和胃癌NCI N87細(xì)胞系內(nèi)均表達(dá)。阿法替尼在受體磷?；矫嬗忻鞔_作用，這也轉(zhuǎn)化為其在抗腫瘤中的作用，且已經(jīng)在A431細(xì)胞系的異種移植以及胃癌NCI N87細(xì)胞系上得到了驗(yàn)證。在雙重EGFR突變(L858R-T790M)的NCIH 1975細(xì)胞系中，阿法替尼控制住了腫瘤，并驗(yàn)證了其對(duì)第一代EGFR TKIs(厄洛替尼、吉非替尼)耐藥腫瘤的有效性［27］。

Li等［28］對(duì)雙重EGFR靶點(diǎn)的生物學(xué)特性在特殊EGFR突變基因驅(qū)動(dòng)的經(jīng)四環(huán)素介導(dǎo)的雙重轉(zhuǎn)基因肺腺癌小鼠模型中作了深入研究。在這個(gè)模型中，與預(yù)期結(jié)果一致的是，厄洛替尼對(duì)潛在L858R突變有效，T790突變則不起作用。阿法替尼和針對(duì)EGFR胞外部分靶點(diǎn)的西妥昔單抗，則對(duì)T790突變或雙重L858R-T790M突變的腫瘤具有抑制作用，但是治療結(jié)果僅僅是SD(stable disease)或者PR．(partial response)。然而，在雙重突變的腫瘤模型中，兩藥聯(lián)合卻能夠使治療結(jié)果達(dá)到CR(complete response)。顯而易見(jiàn)，這兩者之間存在著某種協(xié)同作用，但目前該協(xié)同作用的機(jī)制仍不明了，仍需研究。推測(cè)可能是當(dāng)阿法替尼導(dǎo)致EGFR的TK部分去磷酸化時(shí)，西妥昔單抗則導(dǎo)致EGFR的全部下調(diào)。同樣有可能，阿法替尼通過(guò)西妥昔單抗提高了受體的細(xì)胞內(nèi)化作用，并且增強(qiáng)了抗體依賴性細(xì)胞調(diào)節(jié)的細(xì)胞毒性。

2．Ⅰ期臨床試驗(yàn)

(1)單藥阿法替尼在晚期實(shí)體瘤中的Ⅰ期臨床試驗(yàn):基于期望能夠改善臨床前期的結(jié)果，增加理論支持的力度，目前研究人員已經(jīng)開(kāi)展了4個(gè)臨床I期試驗(yàn)來(lái)評(píng)估阿法替尼在腫瘤中不同方面的作用。所有這些實(shí)驗(yàn)都采用經(jīng)典的3組+3組劑量按比例上升的設(shè)計(jì)。最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)就是最高劑量，即6組患者中有沒(méi)有或者僅有1組患者能夠耐受劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)。因此，MTD是一個(gè)能夠在以后的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中深入研究的最佳劑量。DLT定義為發(fā)生在治療第一個(gè)周期(28 d)間的3、4級(jí)非血液系統(tǒng)毒性，或者4級(jí)血液系統(tǒng)毒性。然而，在最佳支持治療狀態(tài)下發(fā)生的3級(jí)腹瀉、惡心、嘔吐，也歸類為為DLT。另外，2級(jí)毒性持續(xù)超過(guò)7 d，或者左心室射血分?jǐn)?shù)(LEVF)的減低、腎功能2級(jí)或更差同樣被認(rèn)為是DLT。

Eskens等開(kāi)展了一項(xiàng)2周用藥/2周不用藥的實(shí)驗(yàn)［29］。38個(gè)患者被分配至7個(gè)實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)劑量從10 mg/d到100 mg/d不等。DLT定義為大于70 mg，包括轉(zhuǎn)氨酶水平、疲乏、腹瀉和皮疹等，另外還包括鼻出血(N=20)和無(wú)癥狀性LVEF減低(N=2)，因此MTD是70 mg。驗(yàn)證阿法替尼抗腫瘤作用最直接的證據(jù)是包括NSCLC和腸癌在內(nèi)的7個(gè)實(shí)驗(yàn)組持續(xù)4個(gè)周期以上的疾病SD。

藥代學(xué)分析表明阿法替尼平均半衰期大約為28～43 h，治療8 d后達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。藥代學(xué)參數(shù)表明患者體內(nèi)最高濃度有適量的差異，但組織分布是相似的［30］。目前該藥在人體的生物利用度如何還不得而知。

Lewis等［31］開(kāi)展了另外一項(xiàng)阿法替尼3周用藥/1周停藥I期試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)納入43個(gè)患者，分為5個(gè)劑量組，劑量分別為10～65 mg/d。65 mg實(shí)驗(yàn)組中的6個(gè)患者有3個(gè)出現(xiàn)DLT，分別為皮疹和黏膜炎。在擴(kuò)大樣本的cohort分析中，55 mg組的20個(gè)患者出現(xiàn)的DLT，具體為皮疹、腹瀉和黏膜炎。因此該實(shí)驗(yàn)將40 mg組定為MTD組。盡管治療沒(méi)有客觀反應(yīng)，但有4個(gè)患者維持SD超過(guò)6個(gè)月。

Yap等［32］開(kāi)展了一項(xiàng)阿法替尼每日持續(xù)用藥的實(shí)驗(yàn)。53個(gè)患者被納入該研究。同時(shí)觀察了食物對(duì)阿法替尼藥代學(xué)的影響。實(shí)驗(yàn)分為10～50 mg不等的5個(gè)組，13個(gè)患者為50 mg組，DLT3級(jí)的表現(xiàn)為皮疹。因此MTD被定義為50mg/d。其中一個(gè)患者出現(xiàn)了LVEF的降低，經(jīng)過(guò)研究，被認(rèn)為是胸腔和心包積液的副作用。該實(shí)驗(yàn)也有力的證明了阿法替尼的抗腫瘤作用。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，有3個(gè)非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者達(dá)到確定的PR，在這3個(gè)患者中，有2個(gè)是EGFR突變的。另外，2個(gè)肺癌和食管癌的患者，分別達(dá)到不確定的PR。另外7個(gè)包括腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌等的患者達(dá)到了超過(guò)6個(gè)月的疾病SD。

Yap等［32］的藥代學(xué)數(shù)據(jù)表明，阿法替尼的半衰期是21～27 h，1周后達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定。藥代學(xué)參數(shù)受劑量比例的影響。該實(shí)驗(yàn)表明高脂食物的攝取減少了藥物的吸收，這表明阿法替尼應(yīng)該被快速服用。該研究沒(méi)有明確的證據(jù)表明阿法替尼與體重和體表面積有關(guān)，而體重和體表面積決定了藥物一個(gè)復(fù)雜的口服劑量。

另外，Augs等［33］報(bào)道了一個(gè)阿法替尼每日連續(xù)用藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)納入了22個(gè)患者。分為從10～60 mg不等的4個(gè)劑量組，在60 mg實(shí)驗(yàn)組的3個(gè)患者中有2個(gè)出現(xiàn)了腹瀉，腹瀉是最基本的DLT。因此，40 mg被定義為MTD，11個(gè)患者中只有1個(gè)出現(xiàn)了DLT。

(2)阿法替尼聯(lián)合化療治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期實(shí)驗(yàn):阿法替尼聯(lián)合不同的化療方案，包括順鉑/紫杉醇和順鉑/5-氟尿嘧啶［34］，每周一次紫杉醇［35］和每3周一次的多西他賽［36］方案治療肺癌的實(shí)驗(yàn)也如有較多報(bào)道。在這些研究中，只取得了有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但是可以觀察到在聯(lián)合用藥后阿法替尼的抗腫瘤效果明顯提高。每日阿法替尼40 mg口服與紫杉醇每周一次的聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)是接下來(lái)Ⅱ期實(shí)驗(yàn)的劑量，該劑量帶有輕度的可調(diào)節(jié)、耐受的副反應(yīng)。其中8例患者在治療4個(gè)周期后繼續(xù)治療。Awada等［29］的研究結(jié)果表明，在多西他賽(75 mg/m2靜滴d1)聯(lián)合阿法替尼(口服2～4/d)21 d一個(gè)周期的實(shí)驗(yàn)中，多西他賽和阿法替尼并沒(méi)有出現(xiàn)相反的藥代學(xué)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)納入40例患者，劑量為10～160 mg不等，MTD是90 mg，DLT包括一個(gè)患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，及阿法替尼120 mg劑量組患者的惡心、嘔吐和腹瀉。該實(shí)驗(yàn)表明兩藥聯(lián)用的毒性與單藥阿法替尼類似，最常見(jiàn)的是疲勞(63%)，腹瀉(58%)，厭食和口腔炎(53%)，皮疹(43%)，神經(jīng)炎(30%)。包括乳腺癌、食管癌、胸腺瘤等在內(nèi)的5例患者治療后有反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)疾病CR。有趣的是，其中2例對(duì)治療有反應(yīng)的患者是預(yù)先經(jīng)過(guò)紫杉烷暴露的。另外10例患者出現(xiàn)了超過(guò)6個(gè)周期的SD，有4例患者持續(xù)了至少9個(gè)周期的治療。這些結(jié)果證實(shí)，阿法替尼聯(lián)合化療的臨床效果較好，且容易耐受。這為下一步大規(guī)模的研究阿法替尼聯(lián)合化療或紫杉烷類提供了潛在的依據(jù)。

3．阿法替尼NSCLC患者臨床試驗(yàn)

(1)LUX-Lung 1:LUX-Lung 1是Miller等［37］開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期的研究，針對(duì)阿法替尼與安慰劑的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，受試者為晚期NSCLC，既往接受過(guò)多種治療，阿法替尼是三線或四線治療。該實(shí)驗(yàn)是2010年10月在ESMO(European Society for Medical Oncology，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì))的35個(gè)中心開(kāi)展的［38］?？偣灿?85例受試者參與此項(xiàng)研究中。有趣的是，阿法替尼并沒(méi)有達(dá)到主要觀察點(diǎn)OS的改善，但是在次要觀察點(diǎn)PFS、ORR(objective response rates，客觀反應(yīng)率)上均有提高。阿法替尼的中位OS是10．78個(gè)月，安慰劑組的中位OS是11．96個(gè)月。在這些難治的NSCLC患者中，安慰劑組的中位OS明顯的比阿法替尼組要高。該現(xiàn)象可能是安慰劑組的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后會(huì)繼續(xù)接受化療或其他EGFR-TKIs治療。阿法替尼和安慰劑組的中位PFS是3．3個(gè)月vs 1．1個(gè)月，獨(dú)立評(píng)估治療8周后的疾病控制率在阿法替尼組是58%，安慰劑組的是19%。阿法替尼組與安慰劑組的ORR分別是(11%vs 0．5%)。阿法替尼組對(duì)PFS上的獲益及腫瘤引起的相關(guān)癥狀如咳嗽、呼吸困難、疼痛改善方面是有臨床意義的。盡管在OS上沒(méi)有明顯的提高，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)仍然提示了阿法替尼對(duì)既往接受過(guò)化療及EGFR TKIs治療的晚期NSCLC患者在治療上的重要意義。

(2)LUX-Lung 2:LUX-Lung 2實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，旨在研究阿法替尼作為EGFR TKIs初次治療潛在EGFR激活突變的NSCLC患者的作用［39］。對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和美國(guó)的444個(gè)ⅢB/Ⅳ期的肺腺癌患者，分別進(jìn)行了EGFR突變檢測(cè)，使用的是直接測(cè)序法，測(cè)定18-21外顯子的突變水平，其中129名患者納入了該項(xiàng)研究。盡管可以接受一線的化療，但是他們卻采用了厄洛替尼或吉非替尼作為一線藥物治療。該實(shí)驗(yàn)采用影像學(xué)來(lái)評(píng)估治療結(jié)果。62個(gè)19外顯子突變患者的ORR和疾病控制率(disease control rates，DCR)均為94%，L858R突變患者的ORR和DCR分別是52%和85%，其余突變的ORR和DCR分別是43%和78%。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與EGFR激活突變患者一線應(yīng)用吉非替尼的效果相當(dāng)，但是與目前應(yīng)用的可逆的EGFR TKIs沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。中位的PFS是12個(gè)月，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉。

目前，3項(xiàng)研究阿法替尼在肺癌患者中作用的Ⅲ期國(guó)際性實(shí)驗(yàn)正在開(kāi)展，其中包括LUX-Lung 3和LUX-Lung 6(不同地區(qū)、種族)，受試者都是EGFR激活突變的患者，分別進(jìn)行了一線阿法替尼和順鉑/培美曲塞的對(duì)比。首要的觀察點(diǎn)是PFS，其他的觀察指標(biāo)是DCR、OS、健康相關(guān)的生活質(zhì)量等。LUX-Lung 5進(jìn)行的是吉非替尼、厄洛替尼治療失敗后，采用阿法替尼再次治療疾病進(jìn)展患者的阿法替尼聯(lián)合化療結(jié)果。

四、結(jié)語(yǔ)

EGFR是肺癌患者促有絲分裂和轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要靶點(diǎn)。盡管早期針對(duì)EGFR的一些可逆性小分子TKIs取得了一線成就，但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不可避免的出現(xiàn)了耐藥。然而新的可逆性雙重EGFR-HER2阻滯劑如拉帕替尼(lapatinib)在肺癌患者身上并沒(méi)有明顯的獲益［40］。不可逆性雙重EGFR-HER2阻滯劑PF299804和BIBW2992的發(fā)展為EGFR激活突變的患者帶來(lái)了希望。阿法替尼在Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為臨床治療提供了新的手段，盡管有患者可耐受的副作用如皮疹和腹瀉等存在。但是與安慰劑相比，阿法替尼在既往接受過(guò)可逆性EGFR TKIs治療的患者身上并沒(méi)有明顯的改善OS。既往的實(shí)驗(yàn)中也觀察到在吉非替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞系中，阿法替尼同樣下調(diào)了胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)。當(dāng)阿法替尼與針對(duì)TS靶點(diǎn)的藥物如培美曲塞等聯(lián)用時(shí)，可以觀察到對(duì)T790突變的NSCLC明顯的協(xié)同生長(zhǎng)抑制作用［41］。現(xiàn)在已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織TS水平去觀察培美曲塞耐藥相關(guān)性，這也合理的解釋了高表達(dá)TS的鱗癌患者中培美曲塞效果不佳的原因。這提示我們可以對(duì)可逆性EGFR TKIs耐藥的患者進(jìn)行阿法替尼與培美曲塞的聯(lián)用，尤其是對(duì)T790M突變的患者。在以后的治療中我們可以檢測(cè)EGFR、HER2突變水平及腫瘤組織TS的水平。檢測(cè)這些對(duì)EGFR靶向治療的預(yù)測(cè)因素是下一步臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要組成部分，也是我們生物治療向前發(fā)展的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

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