王超群 賀軼鋒 余耀

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所肝外科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)癌變與侵襲原理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032）

腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與腫瘤血管的生成密切相關(guān)，腫瘤新生血管的發(fā)生機(jī)制以及相關(guān)的抗腫瘤治療策略已成為近期的研究熱點(diǎn)。何勝利等［1］研究表明，Tie2／血管生成素（angiopoietin，Ang）體系在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。Ang是一種分泌型的生長(zhǎng)因子家族，該家族主要由4種因子組成，其中Ang－1、Ang－2和它們共同的受體Tie2與血管生成密切相關(guān)。Murdoch等［2］研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)腫瘤組織中的單核細(xì)胞對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)具有重要意義，在這些單核細(xì)胞中存在一個(gè)表達(dá)Tie2的特殊亞群，被稱為表達(dá)Tie2的單核細(xì)胞（Tie2－expressing monocytes，TEMs）［2－3］，這個(gè)亞群在腫瘤血管的新生過(guò)程中起重要作用。本文描述Tie2／Ang體系與血管生成的關(guān)系、TEMs在腫瘤血管新生中的作用及TEMs在抗腫瘤治療中的應(yīng)用前景。

1 Tie2／Ang體系與血管生成

Tie2屬于酪氨酸激酶受體，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞［4］。配體Ang－1與內(nèi)皮細(xì)胞上Tie2結(jié)合后可以形成磷酸化二聚體，從而激活Tie2，并同時(shí)激活其他效應(yīng)分子，如酪氨酸激酶相關(guān)蛋白的下游區(qū)（downstream of tyrosine kinase－related protein，Dok－R）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、含有SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶（SH2 domain－containing phosphatase，SHP2）、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor－bound protein2，GRB2）、p85、Tie1和血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶（vascular endothelial protein tyrosine phosphatase，Ve－PTP）［5－8］，使得內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能保持穩(wěn)定。有實(shí)驗(yàn)表明，Tie2基因剔除或顯性－隱性表達(dá)的小鼠在胚胎發(fā)育的第9.5天死亡，病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)有血管形成，但不能構(gòu)成復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)［9］。

Ang－1基因位于8q22.3～q23，由498個(gè)氨基酸組成［10］。Ang－1在多種正常成人組織中都有表達(dá)，在生理?xiàng)l件下由血管周細(xì)胞表達(dá)，它可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間的連接，從而維持既存血管的整體穩(wěn)定性［11］。Ang－l活化內(nèi)皮細(xì)胞表面Tie2后，可吸引血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞等包圍并支持內(nèi)皮細(xì)胞，形成完整的血管壁，從而促進(jìn)血管生成［12］。剔除小鼠Ang－1基因后，小鼠胚胎在第12.5天死亡，胚胎多數(shù)臟器中的血管密度降低，部分內(nèi)皮細(xì)胞變圓，支持細(xì)胞（周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞）減少［13］。

Ang－2基因位于8p23.1，主要表達(dá)于正常成人的卵巢、子宮和胎盤組織，可能與這3種組織中有較多的血管重建有關(guān)。Ang－2由496個(gè)氨基酸組成，它與Ang－1有60%的同源性。Ang－2的主要作用是拮抗Ang－1，Ang－2本身并不引起Tie2受體的磷酸化，但可阻斷Ang－1激活Tie2受體，從而影響血管的形成與穩(wěn)定，促進(jìn)新的毛細(xì)血管再建及形成［10，14］。高濃度的 Ang－2與 Ang－1作用相似［15］。目前有研究認(rèn)為，Ang－2對(duì)血管的作用與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）密切相關(guān)，當(dāng)VEGF不存在時(shí)，Ang－2使血管退化，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管數(shù)目減少；當(dāng)VEGF存在時(shí)，Ang－2啟動(dòng)血管生成，血管增生顯著，但管壁通透性明顯增加［16］。

2 TEMs與腫瘤血管新生

在健康人群中，TEMs約占血循環(huán)單個(gè)核細(xì)胞總數(shù)的2%～7%；在腎、結(jié)腸、胰腺、肺、軟組織腫瘤中，TEMs主要集中在腫瘤血管周圍和腫瘤生長(zhǎng)活躍的區(qū)域，在非新生組織中幾乎找不到TEMs［17］。由于TEMs細(xì)胞膜上不表達(dá)L－選擇素（L－Selectin／CD62L），故其無(wú)法黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞；同時(shí)，TEMs細(xì)胞膜上也不表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白－1的受體CCR2，因此TEMs向腫瘤區(qū)域的集中主要通過(guò)腫瘤細(xì)胞和激活的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放趨化因子來(lái)完成［17－18］。在所有趨化因子中，Ang－2最為重要。當(dāng)腫瘤處于低氧狀態(tài)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，儲(chǔ)藏于懷布爾－帕拉德體（Weibel－Palade bodies）中的Ang－2被迅速釋放，促使TEMs聚集到腫瘤血管周圍［19］。此外，缺氧誘導(dǎo)因子－1α（hypoxia inducible factor－1α，HIF－1α）可通過(guò)增強(qiáng)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1α（stromal derived factor－1α，SDF－1α）的表達(dá)而誘使TEMs向腫瘤區(qū)域集中［20－21］。腫瘤區(qū)域的低氧狀態(tài)也可上調(diào)TEMs表面Tie2受體的表達(dá)，從而使TEMs對(duì) Ang－2的敏感性增強(qiáng)［22］。TEMs到達(dá)腫瘤區(qū)域后，主要通過(guò)旁分泌方式釋放堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，b－FGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）、VEGF等促血管生成因子誘導(dǎo)腫瘤血管新生［3，23］；同時(shí)，在腫瘤低氧環(huán)境中，Ang－2可以抑制TEMs釋放腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）和白細(xì)胞介素－12（interleukine－12，IL－12），減少腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，增加腫瘤低氧區(qū)域新生血管形成［2，22］。

3 TEMs在抗腫瘤治療方面的應(yīng)用前景

TEMs在腫瘤血管新生的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，將外周血中分離出的TEMs和膠質(zhì)瘤細(xì)胞共同注入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)后，可以顯著增加腫瘤血管的生成；而將TEMs選擇性清除后，腫瘤血管生成受到抑制，腫瘤顯著縮?。?，17］。Welford等［24］研究發(fā)現(xiàn)，阻斷TEMs的作用還可以加強(qiáng)抗腫瘤治療效應(yīng)：應(yīng)用血管干擾藥物考布他丁A－4磷酸鹽（combretastatin A4 phosphate，CA4P）治療后的小鼠乳腺腫瘤中會(huì)出現(xiàn)缺氧及出血性壞死現(xiàn)象，同時(shí)伴有SDF－1水平升高和TEMs的增加，通過(guò)抑制TEMs向腫瘤區(qū)域的集中而顯著增強(qiáng)CA4P的抗腫瘤效應(yīng)。另外，在對(duì)腫瘤進(jìn)行局部放療過(guò)程中也觀察到類似現(xiàn)象，通過(guò)藥物抑制SDF－1／CXCR4軸可以有效抑制TEMs向放療后腫瘤區(qū)域集中，從而抑制功能性血管生成，防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［21］。

因此，通過(guò)研制TEMs特異性的分子靶向藥物，抑制癌癥患者體內(nèi)的TEMs的活性，有望達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的目的。由于腫瘤內(nèi)的TEMs相對(duì)穩(wěn)定，且一般不發(fā)生增殖，TEMs特異性分子靶向藥物的療效將比較持久，且不易產(chǎn)生耐藥性［25］。另外，開(kāi)發(fā)TEMs作為基因傳遞工具來(lái)進(jìn)行腫瘤的基因治療也有望成為一個(gè)新的研究方向。監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的TEMs水平有希望成為觀察常規(guī)抗腫瘤治療方法的療效，以及監(jiān)測(cè)體內(nèi)血管新生水平的一種手段。

4 展 望

綜上所述，Tie2／Ang體系在人類生理性和腫瘤性血管生成過(guò)程中均起到重要作用，該體系是除VEGF之外的新的信號(hào)通路。Tie2／Ang體系與VEGF通路在腫瘤血管新生的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在相互作用，而這種相互作用可能與TEMs向腫瘤生長(zhǎng)活躍區(qū)域的集中浸潤(rùn)關(guān)系密切；同時(shí)，TEMs自身也參與腫瘤血管新生的過(guò)程。對(duì)TEMs的進(jìn)一步研究有助于闡明腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并且為利用該靶點(diǎn)進(jìn)行惡性腫瘤的靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

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