楊宇光，趙 華（解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

咪喹莫特（imiquimod）是由3M公司開發(fā)研制的咪唑喹啉胺類免疫應答調(diào)節(jié)藥[1]，1997年最先在美國上市并成為FDA批準的第一個外用治療外生殖器疣的免疫調(diào)節(jié)藥物，現(xiàn)已進入全球40多個國家。本品為Toll樣受體7，8的配體，通過刺激單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，誘導機體產(chǎn)生α干擾素（IFN-α）、α腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL）-1, IL-6, IL-8等細胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。最初主要用于治療人乳頭瘤病毒感染引發(fā)的外生殖器和肛周尖銳濕疣，近年來也被用于治療其他病毒感染性皮膚病及多種皮膚惡性腫瘤，并取得良好療效。本文主要對咪喹莫特在臨床應用中所出現(xiàn)的不良反應及其可能原因進行綜述。

1 皮膚不良反應

1.1 刺激性皮炎

用藥局部紅斑、糜爛、灼熱、疼痛是最常見的不良反應，大多可以自行消退或者經(jīng)降低用藥頻率后緩解。但也有因癥狀較重甚至出現(xiàn)潰瘍而中斷治療者[2-3]。出現(xiàn)刺激癥狀的時間一般在2周左右。咪喹莫特引起的局部刺激癥狀與其療效呈正相關(guān)，如用藥后沒有紅斑、灼熱等癥狀，其療效也往往不好[4]。此類刺激反應在動物實驗中尤為常見和明顯，主要原因是動物實驗中咪喹莫特的用藥頻率常高于臨床的每周3次[5]。

1.2 誘發(fā)或加重銀屑病

Gilliet等[6]報道一例58歲尋常型銀屑病患者因誤診為鮑溫病而使用咪喹莫特10周，引起皮損迅速增大且發(fā)展為點滴狀銀屑病。經(jīng)外用卡泊三醇乳膏每日兩次并聯(lián)合311 nm中波紫外線照射后很快緩解。Patel等[7]外用咪喹莫特每日一次治療一例頭皮日光角化?。ˋK）2周后引起頭面部、軀干、四肢多處銀屑病皮損及9個指甲的“油滴樣” 改變，外用0.05%丙酸氯倍他索軟膏和窄譜中波紫外線照射數(shù)月后，皮膚損害消失。除了局部用藥外，遠隔部位也經(jīng)常出現(xiàn)銀屑病皮疹，可能是咪喹莫特經(jīng)皮膚吸收后活化pDC產(chǎn)生大量IFN-α，而后者已經(jīng)被證明在銀屑病的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用[5,8]。

咪喹莫特引起銀屑病樣皮損的不良反應可用來制作銀屑病動物模型。它符合公認的理想銀屑病模型的6項基本特征中的4～5項，而且因其不需要免疫缺陷小鼠而更符合疾病的真實狀況；此外，該模型不需要進行異種皮膚移植，操作較容易[5,9]。

1.3 色素減退

用藥部位白癜風以及色素減退是咪喹莫特另一個常見的不良反應，而且常常比較頑固，不易消退。美國FDA記錄1997-2003年間有關(guān)咪喹莫特的不良反應病例共1257例，其中68例是白癜風及色素減退[10]。Sriprakash等[11]報道1例61歲前臂淺表基底細胞癌（BCC）患者外用咪喹莫特每周5次，持續(xù)13周，之后用藥部位皮膚和毛發(fā)出現(xiàn)白癜風樣色素減退。隨訪18個月未緩解后，患者接受0.05%二丙酸倍他米松間歇治療（每日1次，用藥3周，停藥1周）4個月，仍未見療效。Mendonca等[2]利用咪喹莫特每周5次治療1例70歲老年BCC患者，10周后發(fā)現(xiàn)治療部位非常明顯的色素減退，且持續(xù)1年之后仍很明顯。還有報道用咪喹莫特治療生殖器疣，1～4個月后引起用藥部位明顯的色素減退；其中1例在使用咪喹莫特前曾接受數(shù)次冷凍治療但均未因局部刺激而出現(xiàn)色素減退，分析咪喹莫特引起白癜風的原因并非是直接的刺激作用，而是免疫活化作用[12]。

咪喹莫特誘導的IL-1，IL-6和 TNF-α等細胞因子可以通過降低酪氨酸酶來抑制黑素細胞的功能。IL-6還可以增強黑素細胞黏附因子ICAM-1的表達進而增加白細胞-黑素細胞貼附，導致黑素細胞損傷。此外，TNF-α和 IFN-α可以誘導一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，導致黑素細胞的自毀進而發(fā)生色素減退[12-13]。

1.4 蕁麻疹或血管性水腫

有報道咪喹莫特在使用2～4周后可以引起用藥部位甚至未用藥的遠隔部位出現(xiàn)血管性水腫或蕁麻疹，而患者之前從未有過此類過敏疾病史，并且同時使用的其他藥物均已服用數(shù)年[14-15]。經(jīng)過停用咪喹莫特并且靜脈注射苯海拉明和甲基強的松龍后迅速緩解。

1.5 其他少見皮膚反應

Cavicchini等[16]報道1例每日服用6 mg強的松控制病情的62歲大皰性類天皰瘡患者，因肩部多個淺表BCC而每周5次外用咪喹莫特，22 d后軀干部和雙上肢突然出現(xiàn)麻疹樣紅斑型藥疹，停藥2周后皮疹完全消退。Taylor等[17]報道1例幼年時有濕疹病史的35歲陰莖濕疣患者，外用咪喹莫特2次后引起發(fā)熱及全身多處嚴重濕疹，而用藥局部無異常，后經(jīng)氟氯西林和強的松治愈。之后患者再次嘗試使用咪喹莫特，用藥2次后濕疹再發(fā)而且伴有膿皰。Campanelli等[18]報道1例面頰部、口周扁平疣的28歲女性患者，外用咪喹莫特第1周3次，第2周開始每日1次外用于疣體部位（唇部并未用藥），用藥15 d后出現(xiàn)糜爛性唇炎；經(jīng)外用醋酸氫化可的松霜治療1周，癥狀完全消退。Yang等[19]報道1例67歲頭皮和面頰部毛發(fā)紅糠疹患者，因誤診為AK而外用咪喹莫特治療，2周后患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力，且皮疹迅速擴展至軀干和雙上肢，但是血細胞計數(shù)和肝功能正常；經(jīng)過26個月口服阿維A治療后逐漸緩解。Barr等[20]報道1例79歲住院患者因每日自行使用咪喹莫特治療鬢角的日光角化病而導致局部紅斑狼瘡樣皮損，經(jīng)兩次活檢得以確診，停藥數(shù)周后皮損消退。還有報道咪喹莫特引起休止期脫發(fā)和多形紅斑等癥狀[21-22]。

此類不良反應的機理可能為咪喹莫特經(jīng)皮吸收后全身免疫活化，特別是在因某種原因而增加了用藥頻率時更為明顯[16-17,19]。

2 其他不良反應

流感樣癥狀是干擾素最常見的不良反應。由于咪喹莫特可以活化pDC等免疫細胞產(chǎn)生IFN-α等細胞因子，所以用藥后患者出現(xiàn)輕微的發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛等流感樣癥狀比較常見。應用于動物時除了發(fā)熱、體重下降、反應性減低以及攝水減少外，還觀察到2倍以上的脾臟腫大[5，23-25]。

Cannon等[26]回顧分析了47例咪喹莫特治療眼周AK，原位鱗癌及BCC患者。所有患者均出現(xiàn)用藥部位紅斑，15人發(fā)生結(jié)膜炎，6人感覺眼睛刺痛，1人出現(xiàn)葡萄球菌性角膜炎（外用抗生素和皮質(zhì)激素后緩解），2例發(fā)生眶隔前蜂窩織炎。所有癥狀大多比較短暫，停藥后即可恢復。

Wolfe等[27]報道咪喹莫特引起1例重癥肌無力患者病情加重。Mosher等[28]報道1例2歲患兒為治療傳染性軟疣每日外用咪喹莫特，引起發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛等全身癥狀，進而引起熱性驚厥。

在動物實驗中，咪喹莫特常常引起更嚴重的全身癥狀如脾腫大、瀕死樣外觀等，分析其原因有以下兩點：第一，小型嚙齒類動物的皮膚較人類更薄，外用藥物后透皮吸收更多。例如小白鼠皮膚吸收能力是人類皮膚的40倍[25]。第二，藥物的用量。臨床使用咪喹莫特都是嚴格遵照說明書推薦的劑量（約1 mg乳膏/平方厘米）以及頻次（每周3次）。而動物實驗中有的是口服或者靜脈給藥，有的即使是經(jīng)皮給藥，施予動物的藥量/體重比也遠遠大于臨床患者，而且每日用藥1次。

在出現(xiàn)糜爛、銀屑病加重等容易自行消退的不良反應時，可以通過降低用藥頻率或?qū)ΠY處理的方法加以解決。而如果出現(xiàn)色素減退時，尤其是在面部，應立即停藥并積極治療，警惕永久性色素減退的發(fā)生。

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