程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

冠心病心絞痛口服給藥臨床研究申請存在問題分析及建議

程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

統(tǒng)計近年來以冠心病心絞痛為主要適應證、申請臨床研究的口服給藥途徑的中藥新藥申報情況，總結其類別分布、特點以及存在問題，結合該適應證臨床研究指導原則的基本要求，提出建議，供臨床研究人員與藥物研發(fā)者參考。

中藥；天然藥物；冠心病心絞痛；臨床研究

冠心病心絞痛一直是心血管系統(tǒng)中藥新藥的主要適應證。在參與撰寫《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》的過程中，本文統(tǒng)計了近年來以冠心病心絞痛為主要適應證的中藥新藥臨床申請情況，總結了其類別分布、特點以及存在問題，并結合指導原則撰寫過程中不斷深化的認識提出建議，供該類適應證的藥物研發(fā)者參考。

1 品種情況

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》中藥、天然藥物注冊分類，申報一類有效成分制劑帶原料品種1個，四類新的藥用部位制劑帶原料1個，五類有效部位制劑帶原料24個，但并不包括復方制劑每個藥味均達有效部位按注冊分類五申報的7個品種，中藥六類復方制劑35個。劑型包括片劑、膠囊、滴丸、口崩片、控釋片、緩釋片等。六類復方制劑的劑型以膠囊和片劑占絕大多數(shù)，有效部位制劑有一些研發(fā)新的劑型的品種，如緩控釋片、口崩片和滴丸。

2 適應證情況

68個品種的適應證均以冠心病為主，個別品種申報糖尿病性心臟病、同時申報腦梗死、或者冠心病合并心衰、合并高脂血癥等。中醫(yī)證候選擇80%集中在心血瘀阻證、氣虛血瘀證，僅個別品種用于氣滯血瘀證、陽虛證、陰虛證、痰濁瘀血證。但從患者的臨床表現(xiàn)來看，心血瘀阻和氣虛血瘀證以外的其他證候并不少見，但藥品申報適應證候集中現(xiàn)象卻非常嚴重，原因可能是多樣的。在此提出這個問題，望立項研究時予以關注。

3 存在問題

3.1 命名

制劑的命名多有 “心”、“欣”、“康”、“寧”、“靈”、“安”、“樂”、“活”、“舒”、“健”的字樣，多暗示療效。建議命名結合處方功能以及處方主要藥味擬定，若為有效部位制劑，建議結合藥學有效部位命名。

3.2 立題依據(jù)

經(jīng)過梳理發(fā)現(xiàn)，目前中藥該適應證的新藥研發(fā)在立題方面仍存在問題，表現(xiàn)在：

3.2.1 與臨床實際脫離多數(shù)品種并非以有效性和安全性的臨床需求作為研發(fā)的首要要求，通常將工藝可行，質量可控作為立題的主要依據(jù)。這種情況在有效部位制劑尤為突出。但質量可控作為藥品的基本要求，不能體現(xiàn)藥品的臨床優(yōu)勢和特點，并不能成為立題主要依據(jù)。充足的立題依據(jù)在于緊密的結合臨床實際，發(fā)現(xiàn)臨床過程中存在的主要問題。中藥復方制劑多來源于臨床，目的明確，依據(jù)相對充分。

3.2.2 適應證的選擇缺乏依據(jù)冠心病心絞痛的研究較為成熟，中醫(yī)活血化瘀是其中的一個主要的治法。多數(shù)品種，僅牽強地引用一些文獻說明申報品種存在一些活血化瘀的作用，就認為可以用于治療冠心病心絞痛。這些問題在有效部位制劑申報品種中尤為突出。從研發(fā)的過程來看，多數(shù)有效部位的研發(fā)是從常見或不常見的一些活血化瘀中藥（甚至補益中藥）提取一些物質，通過藥效學實驗驗證，即作為中藥的有效部位制劑申報。其實這種有效部位制劑的中醫(yī)理論支持力度不夠，提取的有效部位功能主治與原生藥的功能主治可能一致，也可能相差較大，根據(jù)原藥材功效或相關的藥理文獻簡單推理或推斷其功效，必定影響其臨床的有效性驗證，增大臨床試驗的風險。

3.2.3 臨床定位不清，不了解臨床試驗實際難度

有一些品種，擬定的適應證為用于預防和治療冠心病。預防用藥臨床試驗設計不同于目前干預性的臨床試驗設計，其病例數(shù)要求和臨床試驗難度遠遠大于干預性的臨床試驗設計。臨床定位不清還表現(xiàn)在不清楚藥品的治療特點，是用于急性心絞痛的緩解還是降低心絞痛發(fā)作頻率、緩解心絞痛，不同的定位臨床試驗設計是不同的。目前研究者提供的均為沒有差異的臨床試驗方案。

3.2.4 重復申報品種較多研發(fā)新藥若從市場的角度來看，立題應充分，具有臨床應用優(yōu)勢。梳理冠心病適應證的品種，重復申報的品種較多，用藥集中，治法相同，適應證相似。僅與復方丹參片相似組方與適應證的品種就達5種；有效部位制劑多集中在一些常見的活血化瘀藥。申報的品種缺乏特點和個性，納入人群和療效特點亦不突出。

3.2.5 多個有效部位組成的復方制劑組方缺乏試驗依據(jù)68個申報臨床的品種中，有7個品種的處方中每個組分均達有效部位，屬于有效部位組成的復方，若根據(jù)現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》應屬于六類復方制劑，但由于單味藥物均達到了有效部位，中醫(yī)理論的支持力度相對減少，應該提供拆方的試驗依據(jù)，證明組方配伍配比的合理性。這類品種常見的問題是組方配伍配比缺乏依據(jù)。

3.3 臨床研究計劃與研究方案常見問題

申報臨床研究的臨床研究計劃通常不為重視，期待批準臨床后由臨床研究基地進一步完善。目前常見的臨床試驗方案多沒有明確臨床試驗目的，西醫(yī)診斷缺乏分型、分度和分級，未對臨床納入病例進行描述，試驗方法描述不清，對照選擇不合理，療效評價未根據(jù)試驗目的確定，療程多為4周。安全性指標僅為試驗前后血、尿、便常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查，以及不良事件觀察。盡管申報臨床研究時的試驗計劃和方案為初稿，但是在藥品審評過程中，對審評人員了解試驗目的和特點，了解藥物的預期作用，評估臨床試驗的風險和可行性是非常重要的信息來源。

梳理目前的問題后，認為有必要就臨床試驗方案中一些關注點結合2011年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》[1]作一簡要說明，以期研究者重視。

3.3.1 說明臨床試驗目的，結合藥品的特點選擇試驗藥品的臨床定位。例如：是用于緩解急性心絞痛發(fā)作，還是減少穩(wěn)定性勞力性心絞痛發(fā)作頻率、減緩癥狀發(fā)生。不同的試驗目的，臨床試驗設計不同，納入人群、觀察時點、療程、對照和療效判定標準均不相同。按照中藥申報，在立題依據(jù)方面還應提供充分的可用中醫(yī)理論指導的依據(jù)，尚應按照病證結合的模式進行臨床驗證。

3.3.2 根據(jù)試驗目的，對擬選用的試驗人群進行詳細描述。例如：疾病的輕重、分型、分類和分度等均應有所限定，或者分層設計。不穩(wěn)定性心絞痛與穩(wěn)定性心絞痛的作用機理完全不同，治療方案、評價標準均不相同，必須分開進行臨床試驗。療程也應根據(jù)試驗目的確定。

3.3.3 療效指標根據(jù)臨床試驗目的確定。例如：對于急性心絞痛發(fā)作，癥狀的改善即為主要療效標準。對于慢性穩(wěn)定性勞力性心絞痛，鑒于老年心絞痛癥狀的不典型性和主觀性，以及活動影響的復雜性，應增加運動負荷試驗這一客觀性指標。

3.3.4 冠心病心絞痛在臨床上是一個復雜而較重的疾病，雖然表面癥狀似不典型，但存在著急性心肌梗死、猝死的可能。必須做好知情同意工作。安全性指標應結合處方特點和藥理毒理實驗的陽性提示結果設定。必要時增加訪視次數(shù)。以急性心絞痛發(fā)作和不穩(wěn)定性心絞痛為適應證的研究，應充分認識擬研究藥物的作用強度和臨床試驗的難度，臨床試驗中注意對患者保護措施的到位，確保受試者安全。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則[S].2011-07-20.

The Analysis and Suggestions of IND for Oral Administration of TCM for Angina Pectoris

Cheng Long（Clinical Department of Chinese and Folk Medicines of the Center for Drug Evaluation，the State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）

This paper made a review on the traditional Chinese drug application for IND in recent years for the treatment of angina pectoris by oral administration.It analyzed the categories and features of this indication and problems existing in the application for IND.In accordance with the basic principles of the guidance for clinical study on this indication，suggestions were put forward and reference was provided for clinical investigators and pharmaceutical researchers.

Traditional Chinese Medicine；Natural Medicine；Angina Pectoris；Clinical Study；Guideline

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.009

2012-02-20）

程龍，男，醫(yī)學博士，副主任藥師。2010-2011年哈佛大學訪問學者。主要從事中藥、天然藥物技術審評。E-mail：dr.chenglong@hotmail.com