成殷 邵蓉

（中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇 南京，210009）

美國兒科藥品審批政策概述

成殷 邵蓉

（中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇 南京，210009）

簡要介紹美國兒科藥品審批政策并進(jìn)行深入分析，總結(jié)其成功經(jīng)驗(yàn)，為建立適合我國的兒科藥品審批政策提供參考。

兒科藥品；審批政策；美國食品藥品監(jiān)督管理局

近年來，國際上對于兒童未經(jīng)批準(zhǔn)超說明書用藥的現(xiàn)象越來越關(guān)注，超過50%的兒科藥品并未進(jìn)行過兒科研究。兒童是用藥人群中一個(gè)特殊的群體，他們各器官均未發(fā)育成熟，對藥物的代謝和反應(yīng)過程均不同于成人[1]。由于多種原因，大部分兒童用藥沒有切實(shí)可靠的臨床用藥證據(jù)，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)又無法充分支持其在兒童中的使用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的兒童不良反應(yīng)或治療無效。

針對這一現(xiàn)象，美國制定了一系列法規(guī)政策以取得藥品兒童使用的臨床數(shù)據(jù)，并建立了完善的兒科藥品審批制度，以促進(jìn)兒科藥品發(fā)展，保障兒童用藥的安全性、有效性和可獲得性。本文通過研究美國兒科藥品審批政策，旨在為我國兒科藥品審批政策的建立提供參考。

1 美國兒科藥品監(jiān)管歷史

1979年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在標(biāo)簽要求（labeling requirement）中首次對兒科用藥做出特別規(guī)定，要求在標(biāo)簽中加入兒科使用信息，但對藥品在兒童中的安全性和有效性還沒有明確的規(guī)定。當(dāng)時(shí)，兒童很少參與藥物臨床試驗(yàn)，研究人員對于藥品在兒童中的作用情況了解很少。

1991年，F(xiàn)DA要求上市藥品生產(chǎn)者對已有的藥品使用數(shù)據(jù)展開調(diào)查，同時(shí)確定這些數(shù)據(jù)是否足夠支持兒童傳統(tǒng)用藥信息。

1994年，F(xiàn)DA發(fā)布《兒科使用標(biāo)簽條例》（Pediatric Use Labeling Rule），規(guī)定將兒科用藥信息納入藥品標(biāo)簽。除了兒童特有疾病外，多數(shù)藥物允許將成年人的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為兒童用藥依據(jù)，兒童某些人群的安全性數(shù)據(jù)可來源于兒童藥代試驗(yàn)或其他相關(guān)資料。這意味著在研究兒童用藥人群時(shí)，多數(shù)藥物不必從零開始做起，該項(xiàng)法規(guī)為兒童用藥研究提供了可操作性。

1997年美國國會制定的《食品藥品現(xiàn)代化管理法案》（Food And Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA）明確規(guī)定對兒科藥品給予市場獨(dú)占保護(hù)，以鼓勵制藥廠商進(jìn)行兒科研究，規(guī)定如果制藥廠商自愿進(jìn)行兒科研究，獲得藥品在兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)的，則可授予6個(gè)月的兒科市場獨(dú)占保護(hù)期（以下簡稱兒科獨(dú)占保護(hù)期）。

但兒科研究開展困難，兒童用藥安全性數(shù)據(jù)仍然處于嚴(yán)重缺乏的狀態(tài)。為此，美國國會于1998年頒布了《兒科法則》（Pediatric Rule），規(guī)定除了FDA認(rèn)為不需要進(jìn)行兒科試驗(yàn)的情況外（如乳癌或阿爾茨海默病等[1]），制藥廠商在新藥申請時(shí)必須對藥品和生物制品進(jìn)行兒科研究。

2002年，美國國會通過的《兒童最佳藥品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA），在之前FDAMA的基礎(chǔ)上，對兒科研究市場獨(dú)占保護(hù)等進(jìn)行了更加明確的規(guī)定，包括兒科研究書面請求（written request）的發(fā)放、兒科獨(dú)占保護(hù)期的授予等，極大地鼓勵了制藥廠商兒科研究的積極性。

2003年，《兒科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）取代了之前的《兒科法則》，對藥品和生物制品上市前兒科研究的評價(jià)、延期、免除等都進(jìn)行了更加詳細(xì)的規(guī)定。

2007年，在BPCA和PREA的效期條款到期之前，F(xiàn)DA通過了《食品藥品管理修正案》（Food and Drug AdministrationAmendments Actof 2007，F(xiàn)DAAA）[2]。FDAAA是FDA基于現(xiàn)實(shí)需要和工作安排對相關(guān)法案進(jìn)行修訂整理，統(tǒng)一收錄組成該修正案。其中第Ⅲ和Ⅳ章分別是 PREA和BPCA 2007修訂版，該修正案有效期至2012年10月1日。

2 美國兒科藥品審批政策簡介

隨著2007年FDA《食品藥品管理修正案》（FDAAA）的發(fā)布，美國對兒科藥品的監(jiān)管主要遵循著修訂后的《兒童最佳藥品法案》（BPCA）與《兒科研究公平法案》（PREA）2個(gè)法案。

2.1 BPCA

BPCA是針對藥品持有者（drug sponsor）基于兒童用藥需求自愿進(jìn)行兒科研究的情況所作的規(guī)定。兒科研究完成后，無論研究是否支持該藥品的兒科使用，該藥品將獲得6個(gè)月的兒科獨(dú)占期，并續(xù)加在該藥品原有的市場保護(hù)期之后。

基于兒童用藥需求，F(xiàn)DA將主動向藥品持有人發(fā)放兒科研究的書面請求（written request）。這里的藥品持有人主要指仍處于專利保護(hù)或其他獨(dú)占保護(hù)期間的藥品。藥品持有人或還未批準(zhǔn)上市的新藥持有者也可主動向FDA遞交提議的兒科研究請求（proposed pediatric study request，PPSR）以獲取FDA發(fā)放的書面請求。

藥品持有者必須在收到書面請求后180天內(nèi)對此作出反應(yīng)，如果同意進(jìn)行兒科研究，就與FDA就兒科研究的具體細(xì)節(jié)簽定書面協(xié)議（written agreement）。藥品持有人按照規(guī)定完成兒科研究，并以新藥申請（NDA）或補(bǔ)充申請（supplement application）的形式向FDA提交兒科研究報(bào)告，若其內(nèi)容符合規(guī)定，F(xiàn)DA就會授予該藥品6個(gè)月的兒科獨(dú)占保護(hù)期。藥品持有人如果不同意進(jìn)行兒科研究，則應(yīng)當(dāng)說明理由。

非專利藥品、已失去專利及其他獨(dú)占保護(hù)權(quán)的藥品、持有者不愿意進(jìn)行兒科研究的專利及其他獨(dú)占權(quán)的藥品，則由FDA和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）制定一個(gè)年度藥品目錄（priority list），將這些需要進(jìn)行額外兒科研究的藥物列入名單，共同支持這些藥品的研究，以獲得這些藥品在兒科群體中應(yīng)用的安全性和有效性信息[3]。

經(jīng)FDA批準(zhǔn)后，藥品持有人可以變更標(biāo)簽內(nèi)容，將兒科使用信息納入藥品標(biāo)簽中。擅自變更標(biāo)簽，或應(yīng)當(dāng)變更而未變更的，F(xiàn)DA都會認(rèn)為該藥品是錯標(biāo)藥品（misbranded drug）。

無論是否可以獲得兒科獨(dú)占權(quán)，F(xiàn)DA在收到兒科研究報(bào)告后的210天內(nèi)，應(yīng)當(dāng)將兒科研究的化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床藥理學(xué)評價(jià)等研究資料公開發(fā)布，供公眾查閱參考[4]。

2.2 PREA

PREA規(guī)定，對藥品和生物制品的新有效成分、新適應(yīng)證、新劑型、新給藥劑量、新給藥途徑等提出的新藥申請或補(bǔ)充申請，除非經(jīng)FDA同意準(zhǔn)予延期或免除，否則必須進(jìn)行兒科評價(jià)（pediatric assessment）。

可以獲得免除的情況主要包括：①該研究不可能或很難完成；②有充分的證據(jù)證明該藥品或生物制品在兒科人群中是無效的或不安全的；③該藥品或生物制品與現(xiàn)有治療方法相比沒有顯著的治療優(yōu)勢，并且不可能在大量兒科患者身上廣泛使用。

符合以下情形的，可以在某個(gè)年齡段兒童中獲得部分免除：①針對該年齡段兒科患者的研究不可能或很難完成；②有充分的證據(jù)證明該藥品或生物制品在該年齡段兒科人群中是無效的或不安全的；③該藥品或生物制品與現(xiàn)有治療方法相比，對該年齡段兒科患者沒有顯著的治療優(yōu)勢，并且不可能在大量兒科患者身上廣泛使用；④無法獲得適用于該年齡段的兒科劑型。

允許延期的情況主要包括：①該藥品或生物制品在兒科研究完成前，已可以批準(zhǔn)在成人中使用；②兒科研究必須延期，直到收集到其他的安全有效性數(shù)據(jù)；③其他適當(dāng)原因。

申請人申請延期或免除兒科評價(jià)的，必須提交相關(guān)證明材料。申請延期的，還應(yīng)當(dāng)提交兒科研究計(jì)劃、兒科研究完成時(shí)間表等。

兒科評價(jià)結(jié)束后，申請者應(yīng)當(dāng)及時(shí)變更標(biāo)簽內(nèi)容，即使是獲得免除或延期的藥品或生物制品，也應(yīng)當(dāng)將免除或延期兒科研究的原因納入標(biāo)簽中。

FDA在收到兒科評價(jià)報(bào)告后的210天內(nèi)，應(yīng)當(dāng)將兒科研究的化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床藥理學(xué)評價(jià)等研究資料公開發(fā)布，供公眾查閱參考。

3 美國兒科評審委員會與兒科咨詢委員會

為確保兒科藥品審評專業(yè)性，保障兒科用藥可及性，F(xiàn)DAAA中規(guī)定必須成立兒科評審委員會（Pediatric Review Committee，PeRC）。其成員來自FDA內(nèi)部各個(gè)部門，如藥品評價(jià)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品評價(jià)和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）等，包括兒科治療學(xué)、生物藥理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、化學(xué)、法律事務(wù)、兒科倫理、以及其他相關(guān)方面的專家。

PeRC主要職責(zé)有：①根據(jù)PREA的規(guī)定，對藥品或生物制品的新藥申請或補(bǔ)充申請中的兒科研究計(jì)劃、兒科評價(jià)、兒科評價(jià)的免除或延期進(jìn)行專業(yè)審評；②根據(jù)BPCA的規(guī)定，在FDA書面請求發(fā)布前，對其進(jìn)行評價(jià)，并對兒科研究方案進(jìn)行評估，確保兒科研究的安全性和可行性。

為了保障藥品審評質(zhì)量和效率，F(xiàn)DA還建立了咨詢委員會制度，其中包括兒科咨詢委員會（Pediatric Advisory Committee，PAC）。PAC由社會上各領(lǐng)域的專家組成，負(fù)責(zé)向FDA專員提供相關(guān)建議，包括14位具有投票權(quán)的核心成員，由FDA專員選擇或指定1位學(xué)術(shù)權(quán)威人士擔(dān)任委員會主席。具有投票權(quán)的核心成員還應(yīng)當(dāng)包含1位患者代表或患者家屬代表，以及1位代表消費(fèi)者權(quán)益的人士。除了投票成員，委員會還可能會包括1位代表行業(yè)利益的非投票權(quán)成員，和1位代表兒童健康組織的非投票權(quán)成員。

PAC負(fù)責(zé)向FDA專員提供相關(guān)建議，主要包括：①兒科研究方面；②鑒定與兒科治療相關(guān)的研究重點(diǎn)，鑒別一些特殊疾病或特殊情況是否需要額外的治療方法；③對兒科治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)分析等提供建議；④對標(biāo)簽的變更和其他爭論提供建議；⑤對兒科獨(dú)占藥品的不良事件提供建議；⑥其他與FDA職權(quán)內(nèi)兒科治療相關(guān)的建議[5]。

4 結(jié)語

完善我國兒科藥品審批已形成廣泛共識，我國應(yīng)當(dāng)在借鑒美國相對成熟的兒科藥品審批政策，結(jié)合我國國情，建立適合我國的兒科藥品審批政策。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李璐瑒.兒童：不可忽視的用藥群體[J].首都醫(yī)藥，2009，16（5）：23-24.

[2] FDA.Food and Drug Administration Amendments Act（FDAAA）of 2007[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/RegulatoryI-nformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/ SignificantAmendmentstotheFDCAct/FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007/default.htm.

[3] 郭曉昕，顏敏，李少麗.國內(nèi)外兒童用藥現(xiàn)狀與思考[J].中國藥房，2000，11（5）：197-198.

[4] 羅純，李野，楊莉.美國的兒科藥品政策研究及對我國的啟示[J].中國藥房，2009，20（28）：2168-2170.

[5] FDA.Pediatric Advisory Committee[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/default.htm.

Introduction of the American Examination and Approval Policies for Pediatric Drugs

Cheng Yin，Shao Rong（The R&D Center of Pharmaceutical Industry of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009，China)

This paper briefly introduced and analyzed the examination and approval policies of FDA for pediatric drugs.Their successful experiences were summarized and can be used as reference for the establishment of the policies adaptive to the situation of China for the examination and approval of pediatric drugs.

Pediatric Drug；Examination and Approval Policy；U.S.FDA

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.010

2012-02-13）

成殷，女，在讀碩士。研究方向：藥事法規(guī)。E-mail：chengyin87.12@163.com邵蓉，女，教授。研究方向：藥事法規(guī)。通訊作者E-mail：shaorong118@163.com