張 營(yíng)，石 磊，江偉健，曾曉暉

(中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

藥物臨床試驗(yàn)是指在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列臨床實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥的療效和不良反應(yīng)，是確定藥物療效和安全性的重要方法。在新藥臨床研究中，依從性包括研究者依從性和受試者依從性，前者是指在試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)研究方案的執(zhí)行程度，后者是指受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗(yàn)藥物的程度以及隨訪、復(fù)診、復(fù)查意愿。研究者依從性是多中心臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。受試者依從性是保證試驗(yàn)方案用藥的關(guān)鍵因素，與試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量密切相關(guān)。目前，在我院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)部分研究項(xiàng)目質(zhì)量存在一定的不足，究其原因，主要與研究者和受試者的依從性有關(guān)。筆者就近年我院開(kāi)展臨床試驗(yàn)的情況進(jìn)行分析，提出改進(jìn)對(duì)策。

1 影響因素

1.1 研究者

研究者主要包括研究醫(yī)生和研究護(hù)士[1]，由于目前對(duì)后者的重視程度不夠，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程缺乏有效的監(jiān)控，很難發(fā)現(xiàn)研究護(hù)士的不依從。

知情同意:研究者沒(méi)有充分重視知情同意過(guò)程，或者知情同意書(shū)僅僅流于形式，告知信息不夠全面、真實(shí)、詳細(xì);夸大預(yù)期的利益或輕描淡寫(xiě)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有說(shuō)明補(bǔ)償機(jī)制，從而難以保證知情同意的可靠性和法律權(quán)威性[2]。某些項(xiàng)目在進(jìn)行過(guò)程中進(jìn)行了試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)的修改，大部分研究者都疏忽于重新知會(huì)已入組的受試者，更沒(méi)有簽署新的知情同意書(shū)。

試驗(yàn)方案:由于研究者的重視程度不夠或?qū)υ囼?yàn)的隨意性，沒(méi)有嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案，表現(xiàn)在篩查期沒(méi)有完成所有的檢查即進(jìn)入給藥階段，試驗(yàn)過(guò)程中檢查(特別是實(shí)驗(yàn)室檢查)存在漏項(xiàng)、超時(shí)間窗等，對(duì)于異常的結(jié)果沒(méi)有進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間未達(dá)到方案設(shè)計(jì)的要求。

病例報(bào)告表:當(dāng)前普遍存在研究者沒(méi)有及時(shí)填寫(xiě)原始記錄及/或病例報(bào)告表的情況。有的研究者在病例觀察期結(jié)束后甚至試驗(yàn)結(jié)束后，才根據(jù)患者的病歷填寫(xiě)病例報(bào)告表，這就容易出現(xiàn)患者病歷未記錄而病例報(bào)告表有要求填寫(xiě)的信息，因而影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性及完整性。對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)異常而有臨床意義值時(shí)，研究者并未按要求及時(shí)安排受試者復(fù)查，通常在試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行答疑時(shí)，才根據(jù)受試者的病歷進(jìn)行推測(cè)，從而影響了資料的準(zhǔn)確性。另一方面，部分研究者在填寫(xiě)方面缺乏規(guī)范性，修改的數(shù)據(jù)沒(méi)有說(shuō)明理由、簽名并注明日期，原始記錄和病例報(bào)告表的一致性也常常出現(xiàn)問(wèn)題。

不良事件:少數(shù)研究者對(duì)不良事件尤其是嚴(yán)重不良事件(SAE)的相關(guān)知識(shí)掌握不夠，對(duì)已發(fā)生的不良事件/嚴(yán)重不良事件沒(méi)有及時(shí)填寫(xiě)和跟蹤隨訪，嚴(yán)重不良事件沒(méi)有及時(shí)上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局以及申辦方。

1.2 受試者

個(gè)體因素:受試者的年齡、教育程度、經(jīng)濟(jì)水平、職業(yè)、嗜好、健康信念等對(duì)依從性會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響。受試者在知情告知過(guò)程中，當(dāng)了解到新藥臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)非常規(guī)的臨床醫(yī)療過(guò)程，目的在于了解新藥的有效性和安全性后，會(huì)產(chǎn)生醫(yī)生拿自己做“小白鼠”的想法，心存疑慮，不愿拿自己的生命來(lái)冒險(xiǎn)。有的受試者在知情告知后，受到家庭的影響，擔(dān)心家人不理解、反對(duì)，害怕藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)，心理上處于矛盾中，甚至把自主權(quán)交給家人行使，而家人也不愿承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。有的受試者極易受到病情和外界的影響，當(dāng)短時(shí)間內(nèi)感覺(jué)無(wú)好轉(zhuǎn)就不想堅(jiān)持，要求退出[3]。

環(huán)境因素:受試者周?chē)娜巳?親屬、朋友等)以及媒體的引導(dǎo)對(duì)其依從性有一定的影響。我院的研究項(xiàng)目顯示，住院患者依從性要高于門(mén)診患者，而患者的住所距離醫(yī)院越遠(yuǎn)或交通不便，依從性越低。

方案因素:受試者的依從性與方案的復(fù)雜性(用藥次數(shù)、用藥時(shí)間、療程等)呈負(fù)相關(guān)。

不良反應(yīng):多數(shù)藥物都有一定的不良反應(yīng)，新藥還存在未知的不良反應(yīng)，這些都會(huì)增加受試者的不依從性。受試者難以耐受藥物的不良反應(yīng)而往往要求停藥，特別是惡心、嘔吐等消化道方面的不良反應(yīng)。

2 對(duì)策

2.1 加強(qiáng)研究者的培訓(xùn)[4]

為了更好地實(shí)施臨床試驗(yàn)方案，提高研究者的依從性及重視度，我院要求由專業(yè)負(fù)責(zé)人/項(xiàng)目負(fù)責(zé)人進(jìn)行方案培訓(xùn)和試驗(yàn)分工。這一過(guò)程促使負(fù)責(zé)人不斷地學(xué)習(xí)方案、理解方案，同時(shí)在一定程度上約束了其他研究人員的不依從性，極大地提高了試驗(yàn)的質(zhì)量。另外，研究機(jī)構(gòu)定期安排臨床試驗(yàn)培訓(xùn)，針對(duì)一些試驗(yàn)的普遍問(wèn)題進(jìn)行分析講解。

2.2 強(qiáng)調(diào)知情同意的重要性

研究者要把受試者的安全、利益放首位。要充分做好研究前期工作，熟悉方案。在知情告知過(guò)程中，重點(diǎn)告知試驗(yàn)的步驟、所需的時(shí)間、檢查的頻率;預(yù)期的受益、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及程度;做到真正為受試者利益著想。在試驗(yàn)過(guò)程中，除訪視日進(jìn)行針對(duì)性檢查和咨詢外，其他時(shí)間可進(jìn)行電話或其他方式的聯(lián)系，關(guān)心受試者的用藥情況，提高其依從性。

2.3 設(shè)計(jì)合理的方案

對(duì)于多中心合作項(xiàng)目，我院要求專業(yè)負(fù)責(zé)人必須參加方案討論會(huì)，認(rèn)真審核方案在本院的可行性，及時(shí)提出問(wèn)題和解決途徑。

2.4 病例報(bào)告表的監(jiān)查

我院設(shè)立了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專職監(jiān)查員，定期對(duì)各臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的原始病歷/研究病例進(jìn)行檢查，一方面提高研究者填寫(xiě)資料的及時(shí)性，另一方面能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正研究者偏離試驗(yàn)方案的行為。我院住院病歷已經(jīng)實(shí)行電子化管理，通過(guò)核對(duì)受試者病歷中的醫(yī)囑及病程記錄以確認(rèn)研究者原始記錄的真實(shí)性、可溯源性，并和病例報(bào)告表進(jìn)行一致性核對(duì)。針對(duì)以往項(xiàng)目中出現(xiàn)部分實(shí)驗(yàn)室檢查缺漏或推遲的情況，我院臨床試驗(yàn)檢查申請(qǐng)單統(tǒng)一由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)，使臨床試驗(yàn)工作規(guī)范化、科學(xué)化，有利于臨床試驗(yàn)工作的順利開(kāi)展。要求檢查時(shí)間與試驗(yàn)方案規(guī)定的檢查項(xiàng)目與時(shí)間保持一致，保證了臨床試驗(yàn)質(zhì)量。所設(shè)計(jì)的檢查申請(qǐng)單只需研究者填寫(xiě)受試者姓名、性別、年齡信息，減少了填寫(xiě)內(nèi)容，提高了工作效率;同時(shí)保證了臨床試驗(yàn)檢查申請(qǐng)單僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，不得用于其他人員;所有已用的檢查申請(qǐng)單送交財(cái)務(wù)部門(mén)統(tǒng)一收取費(fèi)用，保護(hù)了受試者利益，確保做到免費(fèi)檢查。

2.5 加強(qiáng)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)所有的臨床試驗(yàn)統(tǒng)一管理[5]，嚴(yán)格控制各科室臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量和質(zhì)量。在項(xiàng)目開(kāi)展前期，確保啟動(dòng)會(huì)的質(zhì)量，進(jìn)行方案的培訓(xùn)，同時(shí)協(xié)調(diào)輔助科室和研究科室的工作。建立嚴(yán)密的監(jiān)督管理體系和良好的組織協(xié)作管理體系，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)觀察的質(zhì)量監(jiān)控，設(shè)立由專業(yè)質(zhì)控員、專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)監(jiān)查員共同組成的3級(jí)質(zhì)控體系[6]，設(shè)立質(zhì)控項(xiàng)目清單，質(zhì)控的重點(diǎn)內(nèi)容和時(shí)間間隔根據(jù)研究的不同階段有所側(cè)重。在每位研究者入選第一例觀察病例時(shí)就進(jìn)行質(zhì)控，試驗(yàn)前期質(zhì)控的時(shí)間間隔可短一些，待完成部分病例的研究觀察，研究者已經(jīng)深入了解試驗(yàn)方案后可適當(dāng)長(zhǎng)一些。這樣可及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并糾正，減少研究者的不依從，提高研究效率。

[1]江子芳，楊方英，劉麗英，等.藥物臨床試驗(yàn)研究護(hù)士的培養(yǎng)與實(shí)踐[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2010，17(3A):38－40.

[2]沈 奇，梁德榮，吳松澤.淺析藥物臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者的權(quán)益保障[J].華西醫(yī)學(xué)，2009，24(2):342－343.

[3]王書(shū)新，郭月芹，張淑君，等.受試者相關(guān)因素對(duì)臨床試驗(yàn)完成效果的影響分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2009，18(3):34－35.

[4]劉 勇.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理初探[J].醫(yī)院藥事，2010，14(7):66－68.

[5]唐海英，馬傳新.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)和管理探討[J].臨床合理用藥，2010，3(7):120.

[6]趙 艷，張媛媛，王少華.臨床試驗(yàn)“三級(jí)質(zhì)控”管理模式的實(shí)踐與思考[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2009，28(6):472－474.