呂惠序

（山東省畜牧協(xié)會生豬產(chǎn)銷分會專家組，山東省煙臺市 264000）

1 分類

四環(huán)素類可分為天然品和半合成品，天然品包括金霉素、土霉素和四環(huán)素，半合成品有多西環(huán)素 （又稱強(qiáng)力霉素）等。按抗菌活性由強(qiáng)至弱依次為：多西環(huán)素＞金霉素＞四環(huán)素＞土霉素。本類藥物對G+菌的作用優(yōu)于G－菌。金霉素對葡萄球菌等G+菌的作用較四環(huán)素強(qiáng)，土霉素對細(xì)菌的殺滅作用比不上四環(huán)素，而四環(huán)素對大腸桿菌及變形桿菌等G－菌的抑制和殺滅作用較強(qiáng)。

2 抗菌機(jī)理及藥理特點

2.1 本類藥物屬快效抑菌劑

四環(huán)素類抗生素作用機(jī)理與氨基糖苷類相似，能更有效地對抗繁殖中的細(xì)菌。藥物進(jìn)入菌體后，可逆性地與細(xì)菌核糖體30S亞基上的受體結(jié)合，阻止肽鏈延長從而抑制蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌的生長繁殖迅速受到抑制。此外，亦可改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)核苷酸等重要成分外漏，迅速抑制DNA的復(fù)制。

本類藥物對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等G+菌作用較強(qiáng)，但不如青霉素類和頭孢菌素類；對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌和布氏桿菌等G－菌作用較強(qiáng)，但不如氨基糖苷類和氯霉素類。該類藥物主要用于治療全身和局部感染，如支原體肺炎 （豬氣喘病）、豬附紅細(xì)胞體病、巴氏桿菌病 （豬肺疫）、大腸桿菌病 （仔豬黃痢、仔豬白痢、水腫?。?、急性呼吸道感染、細(xì)菌性腸炎、子宮炎、壞死桿菌病等。

2.2 細(xì)菌對本類抗生素產(chǎn)生頗為嚴(yán)重的耐藥性

四環(huán)素類藥物早在20世紀(jì)60～70年代就被廣泛應(yīng)用。由于獸醫(yī)臨床上的濫用，一些常見病原菌的耐藥率很高，目前其臨床療效有所降低。細(xì)菌通過降低對藥物的主動轉(zhuǎn)運和增強(qiáng)主動外排而耐藥，此外細(xì)菌還通過一種胞漿蛋白保護(hù)核糖體而耐藥。天然的四環(huán)素類藥物之間存在交叉耐藥性，但其與半合成的四環(huán)素類藥物之間交叉耐藥性不明顯。

2.3 本類藥物均為酸堿兩性化合物

本類藥物可與堿或酸結(jié)合成鹽，在堿性環(huán)境中易降解失效，在酸性環(huán)境中則較穩(wěn)定，故臨床上一般用其鹽酸鹽，水溶液具有酸性。注射劑遇中性及堿性溶液易發(fā)生分解而失效，因此不要與其它藥物混合使用。

四環(huán)素、土霉素等鹽類口服能吸收，但吸收不完全，吸收率約為60%～80%；而土霉素堿吸收更差；金霉素吸收較差，僅為35%；強(qiáng)力霉素可充分被吸收，約90%。

3 毒副作用與不良反應(yīng)

3.1 局部刺激作用

四環(huán)素類藥物的鹽酸鹽水溶液為強(qiáng)酸性，有較強(qiáng)的刺激性，內(nèi)服后對消化道粘膜有直接刺激，引起厭食、嘔吐、腹瀉等癥狀；肌注可引起局部腫脹、疼痛、炎癥和壞死，靜注可引起靜脈炎。金霉素的刺激性最強(qiáng)，土霉素次之，四環(huán)素最輕。除土霉素外，本類藥物不宜肌注，靜脈注射宜用稀溶液，緩慢滴注。不同土霉素制劑對組織的刺激強(qiáng)度相差較大，濃度為20%的長效土霉素對組織的刺激性特別強(qiáng)。

3.2 長期或大劑量用藥可引起二重感染

長期大量用四環(huán)素類藥物可導(dǎo)致腸道菌群紊亂和有益菌減少，輕者出現(xiàn)維生素缺乏癥，重者引起真菌繁殖或繼發(fā)二重感染 （致病菌耐藥后大量繁殖），嚴(yán)重的引起敗血癥而導(dǎo)致死亡。在用藥期間，如出現(xiàn)腹瀉、肺炎或原因不明的發(fā)燒時，應(yīng)考慮二重感染的可能性并立即停藥。

3.3 四環(huán)素類藥物易透過胎盤和進(jìn)入乳汁

四環(huán)素類藥物易透過胎盤和進(jìn)入乳汁，與鈣結(jié)合，影響胎兒、仔豬的骨骼、牙齒生長，因此懷孕和哺乳母豬禁用四環(huán)素類藥物。

3.4 本類藥物對肝、腎細(xì)胞有毒副作用

長期、過量使用或大劑量靜脈注射本類藥物 （尤其是金霉素），可致嚴(yán)重的肝損害 （肝組織變性，壞死），同時，可引起劑量依賴性腎臟功能改變。為此，肝、腎功能嚴(yán)重不良的動物禁用本類藥物。

3.5 抗代謝作用

四環(huán)素類藥物可引起氮血癥，而且可因類固醇類藥物的存在而加劇病情，還可引起代謝性酸中毒及電解質(zhì)失衡。

4 藥物相互作用與注意事項

四環(huán)素類藥物屬快效抑菌藥，可干擾青霉素類和頭孢類抗生素對繁殖期細(xì)菌的殺菌作用，應(yīng)避免同用；與泰樂菌素等大環(huán)內(nèi)酯類或多粘菌素合用呈協(xié)同作用；與氟苯尼考或抗菌增效劑TMP合用，呈相加作用；能與二、三價陽離子等形成絡(luò)合物而難以被機(jī)體吸收，當(dāng)它們與含鈣、鎂、鋁等抗酸藥及白陶土、含鐵的藥物 （包括中草藥）同服時，會形成不溶性絡(luò)合物而減少藥物的吸收，造成血藥濃度降低；注意事項：不宜與碳酸氫鈉同服，同服后，藥物吸收減少，活性降低；不宜與氨茶堿等生物堿混合注射，否則將分解失效；土霉素不能與喹乙醇合用；禁與B族維生素混用并應(yīng)避光保存；不要用林格氏液稀釋粉針，防止與鈣離子結(jié)合。

5 常用藥物的臨床應(yīng)用

5.1 土霉素 （氧四環(huán)素）

土霉素為廣譜抗生素，對G+菌、G－菌都有抑制作用，對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、放線菌和某些原蟲也有一定程度的抑制作用。

可用于防治大腸桿菌引起的仔豬黃痢和白痢、沙門氏菌引起的仔豬副傷寒、多殺性巴氏桿菌引起的豬肺疫；支原體引起的支原體肺炎 （豬氣喘病）、豬附紅細(xì)胞體病及敏感菌引起的急性呼吸道、泌尿道感染。對放線菌病、鉤端螺旋體病也有一定療效。還可用于壞死桿菌所致的子宮蓄膿、子宮內(nèi)膜炎等。也可用作飼料藥物添加劑，不僅防治疫病，還能改善飼料利用率，促生長。

土霉素片 （粉） 內(nèi)服，一次量10～20mg/kg·bw， 2～3次/天， 連用 3～5天；土霉素注射液，肌注一次量10～20mg/kg·bw， 1次/天， 連用 2～3天；20%長效土霉素注射液，肌注一次量20mg/kg·bw，一般每2天注射一次，重癥每天注射一次，連用3～5次；注射用鹽酸土霉素，靜脈注射一次量5～10mg/kg·bw， 2次/天， 連用 2～3天；鹽酸土霉素粉 （以有效成分計），每噸飼料添加：促生長 50～100g，防病100～200g， 治療 200～400g， 連用 7～10天；20%飼用土霉素鈣，混飼，每噸飼料添加250～500g， 連用7～10天。

肌注要分點深部注射，一個部位不要超過10mL；本品不可與青霉素類、頭孢類、氟喹諾酮類等快速殺菌藥聯(lián)用；不宜與其它藥物混合注射，以免產(chǎn)生沉淀或降解。

5.2 四環(huán)素

四環(huán)素的臨床應(yīng)用與土霉素相似，但對G－桿菌的作用較好，對G+球菌如葡萄球菌的效力不如金霉素。可用于治療某些G+和G－菌、支原體、立克次體、螺旋體、衣原體等感染。四環(huán)素片，內(nèi)服一次量 10～25mg/kg·bw， 2～3次/天，連用3～5天；注射用鹽酸四環(huán)素，靜脈注射一次量 5～10mg/kg·bw， 2次/天，連用2～3天。

禁快速靜注，防止引起虛脫；本品不可與青霉素類、頭孢類、氟喹諾酮類等快速殺菌藥聯(lián)用；不宜與其它藥物混合注射，以免產(chǎn)生沉淀或降解。

5.3 鹽酸金霉素 （鹽酸氯四環(huán)素）

鹽酸金霉素的臨床應(yīng)用與土霉素相似，但抗菌作用較四環(huán)素、土霉素強(qiáng)，主要用于治療對青霉素有耐藥性的金黃色葡萄球菌感染。飼料中添加低劑量，可促生長，改善飼料利用率。中、高劑量用于預(yù)防或治療豬慢性呼吸道病、豬細(xì)菌性腸炎等。

用于治療肺炎、出血性敗血癥、乳腺炎、鉤端螺旋體病和急性細(xì)菌性腸炎等。 內(nèi)服一次量 10～20mg/kg·bw， 2次/天，連用2～3天；注射用鹽酸金霉素， 靜脈注射一次量 5～10mg/kg·bw，臨用時用專用溶媒 （甘氨酸鈉）稀釋?；祜?，4月齡以內(nèi)的豬，每噸飼料添加15%飼料級金霉素預(yù)混劑 200～500g，用于促生長；80%泰妙菌素（枝原凈）預(yù)混劑125g+15%金霉素預(yù)混劑2000g，仔豬斷奶后飼喂10～14天，有利于控制呼吸道疾病綜合征及增生性腸炎等。

5.4 鹽酸多西環(huán)素 （鹽酸強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素）

鹽酸多西環(huán)素與其它四環(huán)素類藥物的臨床應(yīng)用相似，但其脂溶性最大，對細(xì)菌的穿透能力比本類其它藥物強(qiáng)，抗菌活性比土霉素、四環(huán)素強(qiáng)2～4倍。細(xì)菌對本品與土霉素、四環(huán)素等存在交叉耐藥性。

用于治療 G+、G－菌和支原體引起的感染性疾病，如巴氏桿菌病、布氏桿菌病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、豬螺旋體病、豬支原體肺炎、豬附紅細(xì)胞體病 （豬血支原體?。┑?。本品除有抗菌作用外，還有一定祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘療效。

鹽酸多西環(huán)素片，內(nèi)服一次量3～5mg/kg·bw， 1次/天， 連用 3～5天；注射用鹽酸強(qiáng)力霉素粉針，靜脈注射一次量5mg/kg·bw，用5%葡萄糖注射液配制成小于0.1%的濃度，緩慢注入，不可漏于皮下，1次/天，連用3～5天；長效鹽酸多西環(huán)素注射液，肌肉注射一次量 10mg/kg·bw， 1次/天， 連用 3～5天?；祜暎}酸強(qiáng)力霉素粉 （以有效成分計），每噸飼料添加150～200g，連用5～7天。