張永萍(貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550002)

選題是中藥民族藥劑型整體研究的一個(gè)重要組成部分，“選”就是收集資料，調(diào)查研究，文獻(xiàn)探討;是綜合分析，去粗取精的思維活動(dòng)過程，選擇研究存在著理論問題，也存在著方法的問題，選題的學(xué)術(shù)水平和科學(xué)預(yù)見性直接關(guān)系到最終成果的科學(xué)水平和生產(chǎn)價(jià)值。

1 選題的依據(jù)

1.1 中藥民族藥的優(yōu)勢(shì)與特色：傳統(tǒng)醫(yī)藥對(duì)于生理功能的調(diào)節(jié)、病毒性感染、免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、養(yǎng)生保健及延緩衰老等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。而且中醫(yī)民族醫(yī)治病多從整體觀念出發(fā)，調(diào)整陰陽，調(diào)理氣血，調(diào)節(jié)臟腑功能，以達(dá)到扶正祛邪，治病保健之目的。因此研制中藥新藥的選題，首先，應(yīng)根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)與特色。

1.2 世界疾病譜的變化：根據(jù)我國乃至全世界人口譜、疾病譜的變化，在中藥方面需求量較大的可能是以下10類藥物：①心腦血管病藥(包括高血壓、高血脂等);②抗腫瘤藥;③肝炎防治藥;④抗病毒類藥(包括艾滋病藥);⑤免疫功能調(diào)節(jié)類藥;⑥功能紊亂調(diào)節(jié)藥(包括抗抑郁、內(nèi)分泌失調(diào)、性功能障礙等);⑦急性熱病用藥(包括抗感染和鎮(zhèn)驚藥);⑧延緩衰老藥;⑨抗風(fēng)濕病等(包括類風(fēng)濕藥等);⑩補(bǔ)益類藥(包括防治骨質(zhì)疏松藥)及養(yǎng)生保健藥品等。

1.3 選題過程中應(yīng)注意的問題：中藥民族藥新藥研發(fā)初期，應(yīng)考慮和注意以下問題。①可行性調(diào)查，包括國際、國內(nèi)醫(yī)藥科技發(fā)展的需要，市場變化的預(yù)測(cè);②進(jìn)行方藥分析，應(yīng)對(duì)所供選題的單方或復(fù)方進(jìn)行理論分析和工藝預(yù)測(cè)，考慮其藥物組合的合理性，療效的可能程度，化學(xué)，藥理，工藝的難易度，原料資源和設(shè)備供應(yīng)的可能性等等;③對(duì)現(xiàn)有研究條件的技術(shù)估計(jì)，采用的工藝、技術(shù)大生產(chǎn)能順利實(shí)施;④確定選題時(shí)，應(yīng)熟悉新藥注冊(cè)申報(bào)與管理有關(guān)規(guī)定;⑤組織不同學(xué)科協(xié)作，全面、規(guī)范、較高水平上進(jìn)行研究。

2 處方來源

2.1 中藥民族藥新藥處方的基本條件：中藥民族藥新藥的現(xiàn)代研究和開發(fā)工作，首先應(yīng)該以立足于繼承傳統(tǒng)醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，因?yàn)殚L期的實(shí)踐已經(jīng)證明中醫(yī)藥相關(guān)理論對(duì)于臨床實(shí)踐有著確切的指導(dǎo)作用，中藥民族藥復(fù)方通過在臨床上的廣泛使用，其療效也是非常肯定的。而其中很多內(nèi)容尚不能被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所完全解釋和替代，并且作為藥品這一獨(dú)特的物質(zhì)形式有著自身的持點(diǎn)。因此中藥民族藥新藥研究和開發(fā)，在強(qiáng)調(diào)繼承的基礎(chǔ)上，又不能完全因循傳統(tǒng)的方式、方法，必須在研制、開發(fā)的過程中結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科技手段，在理論實(shí)踐和最終評(píng)價(jià)方面也必須結(jié)合和借助現(xiàn)代的科學(xué)知識(shí)和先進(jìn)技術(shù)。以此為前提，作為中藥民族藥新藥的處方，應(yīng)該具備以下的基本條件。

2.1.1 符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論：中藥民族藥新藥的處方組方一定要以傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，符合組方原則，切忌“頭痛醫(yī)頭，腳捅醫(yī)腳”，對(duì)癥堆砌藥物，或根據(jù)單味藥的藥效研究文獻(xiàn)資料麟選藥物，這類處方背離了傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的基本原理，即古人所批評(píng)的“有藥無方”，當(dāng)然不會(huì)有理想的療效.自然也難以開發(fā)成新藥。

2.1.2 安全有效：WHO對(duì)植物藥的要求是“安全、有效、穩(wěn)定、均一”。作為中藥民族藥新藥這種物質(zhì)形式，安全和有效是必不可少的兩大要素，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)它的最終目的是為了預(yù)防、治療、診斷人的疾病。這三種用途無論哪一種，作用對(duì)象都是一致的，作用目的也是明確的，這樣它的安全性保證就顯得非常重要。要求從中藥新藥的毒理學(xué)試驗(yàn)到臨床試驗(yàn)都包括對(duì)研制對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

對(duì)于藥品來講，有效性是最起碼應(yīng)該做到的，這是作為藥品這種物質(zhì)形式的價(jià)值所在。對(duì)于有效性的強(qiáng)調(diào)，不能簡單地理解為對(duì)某一種病有“一定療效“”就可以了，低水平重復(fù)應(yīng)該有意識(shí)盡量避免。新藥的開發(fā)應(yīng)該是在前人的基礎(chǔ)上有所突破，這種突破可以體現(xiàn)在療效、制劑等多方面，而好的療效是在中藥新藥開發(fā)過程中追求的。

2.1.3 功能主治明確：處方的組成是以病證為主體，中藥民族藥新藥處方功能主治的明確，是對(duì)所研究對(duì)象主體的明確，加強(qiáng)了整個(gè)研制開發(fā)過程的針對(duì)性，將對(duì)產(chǎn)品的前景和市場提供線索和思路。

功能主治明確，在辨證立法的基礎(chǔ)上，以法統(tǒng)方，以方再來遣藥，并經(jīng)過臨床長期反復(fù)驗(yàn)證確定組方。方劑的功能主要取決于方中主要藥物功能特點(diǎn)，并在反復(fù)臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，抓住各味藥的內(nèi)在聯(lián)系，集中地加以概括。一個(gè)方劑功能的確定，要求全面、明確，并突出主要功效：而方劑主治病證的確定，主要取決于藥物功能范圍、藥力的大小以及用量的多少。主治病證要明確，目標(biāo)要集中，不能過于分散。而目前的許多中藥民族藥新藥制劑，多以西醫(yī)病種為主治對(duì)象，其處方不明法度、遣藥也無特色，組方原理與治療法則論述不清，使得“方”與“證”不能準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)。一般提倡主治范圍應(yīng)以病證為主體，若用西醫(yī)病名時(shí)，也應(yīng)確定其適應(yīng)的中醫(yī)證候。

總的要求是，在制定功能主治時(shí)，一定要抓住病證病機(jī)的關(guān)鍵。選題與處方確定之后，必須以傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合臨床實(shí)際來確定該方的功能主治，以此來作為藥學(xué)與醫(yī)學(xué)研究時(shí)所遵循的主線。

2.1.4 處方精煉：在保證安全有效的前提下，用于新藥開發(fā)的方劑，應(yīng)盡量做到處方精煉，藥物作用從藥味間的關(guān)系清晰明確，避免藥味的龐雜重復(fù)。

許多經(jīng)方藥味簡單，而針對(duì)性強(qiáng)，正所謂“藥少力?！保@為制劑工藝的確定、藥品質(zhì)量的控制、藥物來源的保證提供丁極大方便，也有利十深層次的約效機(jī)制的探討，同時(shí)可以避免藥材的浪費(fèi)，保護(hù)生態(tài)。

2.1.5 避免雷同：中藥作為臨床治療的一種手段，有自己的優(yōu)勢(shì)病種，這既是中藥自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)所在，也易使新藥開發(fā)時(shí)的選題過于集中。最直接的結(jié)果就是針對(duì)某些病證，功效相同或相近，甚至處方相類的中藥反復(fù)被研制，就難免會(huì)造成低水平的重復(fù)，妨礙了中藥民族藥新藥研制工作的合理、全面的發(fā)展，也不能達(dá)到國家在批準(zhǔn)新藥時(shí)提出的“必須優(yōu)于同類藥品的療效，對(duì)疑難病證的治療填補(bǔ)空白或具有現(xiàn)代化劑型”等需求，并使得社會(huì)資源造成了不必要的浪費(fèi)。

2.1.6 配伍禁忌：在處方藥物選擇配伍時(shí)，有些藥物應(yīng)避免合用。這些藥物之間的關(guān)系為“七情”中的“相惡”和“相反”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》所載藥物，相惡的有60種，相反的有18種。歷代關(guān)于配伍禁忌的認(rèn)識(shí)和發(fā)展，在各古醫(yī)籍中說法也不一致，到了金元時(shí)期將其概括總結(jié)為“十九畏”和”十八反”，并編成歌訣，即是今天用藥所遵照的禁忌。因?yàn)檫@一中藥用藥禁忌是歷代醫(yī)家長期醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，所以在擬定中藥新藥處方時(shí)應(yīng)有意識(shí)地避開。雖然其中部分內(nèi)容與現(xiàn)在實(shí)際應(yīng)用有些出入，在臨床實(shí)踐中證明某些藥物仍然可以合用，但目前應(yīng)采取審慎的態(tài)度，有待進(jìn)一步作較深入的實(shí)驗(yàn)和觀察，并研究其機(jī)制。總的來說，對(duì)于其中一些藥物，若無充分根據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，仍須避免盲目配合應(yīng)用。

2.1.7 藥材法定標(biāo)準(zhǔn)：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。它不僅要體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則，而且對(duì)指導(dǎo)生產(chǎn)，保證用藥安全有效，促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易等方面均具有非常重要的意義。

在整個(gè)新藥研制開發(fā)過程中，對(duì)于所用的所有藥材，都要求有一定的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范該藥品，以保證臨床研究試驗(yàn)藥品及最終上市產(chǎn)品質(zhì)量的可控性與穩(wěn)定性。所以在擬定處方時(shí)也要考慮盡可能地使用具有法定標(biāo)準(zhǔn)(藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn))的藥材。為以后的工作提供最大的便利，提高效率，縮短新藥研究與開發(fā)的周期，從而加速中藥新藥申報(bào)的過程。

2.1.8 貨源充足、質(zhì)量保證：研制開發(fā)新藥的最終目的是生產(chǎn)、銷售和供患者使用，最大可能地取得經(jīng)濟(jì)效益和杜會(huì)效益。這就要求處方中所選用的藥材必須貨源充足、質(zhì)量保證，而中藥民族藥與化學(xué)藥品的區(qū)別在于它的原材料均來自天然，并且用藥講究道地，這就為貨源的單一性和質(zhì)量的保證增加了一定的難度。所以在擬方之初，也要考慮周到，對(duì)于一些貴重、緊缺藥材，在保證療效不變的前提下，可以考慮其功效相近的藥材或人工制成品代替使用。

2.1.9 定性定量可行：中藥民族藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須在處方固定和原料質(zhì)量、制備工藝基本穩(wěn)定的基礎(chǔ)上制訂，指標(biāo)涉及可以反映最終產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)方面，而其中含量的測(cè)定是質(zhì)量標(biāo)淮研究的重點(diǎn)項(xiàng)目。

中藥民族藥新藥，除單方制劑外，多為復(fù)方，其中藥材大都為天然藥物，每一種藥材又有多種有效成分，這就構(gòu)成中藥民族藥復(fù)方的復(fù)雜性.故在復(fù)方制劑進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，應(yīng)選擇重點(diǎn)建立含量測(cè)定項(xiàng)目，每一個(gè)制劑根據(jù)具體情況，建立一項(xiàng)到多項(xiàng)含量測(cè)定指標(biāo)。

一般要求處方中的君藥、貴重藥建立含量測(cè)定項(xiàng)目。若有劇毒藥存在，一般則要求建立2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的含量測(cè)定。對(duì)于注射劑，則要求更高。如以上諸項(xiàng)在測(cè)定中干擾成分多或無可靠的測(cè)定方法，也可依次選定臣藥等其他藥味進(jìn)行含量測(cè)定。為了保證藥物安全有效，質(zhì)量均一穩(wěn)定，尚須在含量測(cè)定的基礎(chǔ)上，對(duì)其他藥味依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定性分析。

2.2 處方的來源：傳統(tǒng)醫(yī)藥方劑形成發(fā)展至今，其數(shù)量已超過百萬，專著專書也有上百種，至于與其他內(nèi)容合并編接的醫(yī)籍，則有數(shù)千種，而歷代醫(yī)家在長期醫(yī)療實(shí)踐中總結(jié)出來的行之有效的方劑數(shù)量也非常大，其中許多名方、驗(yàn)方現(xiàn)在仍被臨床醫(yī)生所習(xí)用，并通過臨床實(shí)踐得到了驗(yàn)證，有的已被開發(fā)為成藥，但相當(dāng)—部分還有待進(jìn)一步研究開發(fā)，許多當(dāng)代名老醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)方，民間的一些單方、秘方，以及科研處方和具有長期臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在實(shí)踐中所發(fā)現(xiàn)的療效獨(dú)特的處方等等，都可以做為創(chuàng)制新藥的處方來源。

2.2.1 傳統(tǒng)古方、驗(yàn)方：從古代醫(yī)籍中選擇處方是比較常見的新藥處方來源的形式。古代方劑類醫(yī)籍，大體可分為兩大類。一類是方劑專著，另一類是其他著作，其中在闡述中醫(yī)理論或或床經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)記載了許多實(shí)用有效的處方，其中不乏許多簡明有效的處方，有的已被研制成成藥在臨床廣泛使用。當(dāng)然，從歷代醫(yī)籍中選擇處方作為開發(fā)新藥的來源，不能盲目，要在那些方證明確、組方嚴(yán)謹(jǐn)、療效可靠的處方中進(jìn)行選擇。用其原方，藥味、劑量不變，也可根據(jù)現(xiàn)代臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行加減，然后根據(jù)其萬證和臨床經(jīng)驗(yàn)定出適應(yīng)的證候或病種，明確其功能主治。這種選方特點(diǎn)是處方經(jīng)典，組方的理論性強(qiáng).長期在臨床上得到驗(yàn)證。但許多古方所列功能主治范圍非常廣，在實(shí)際開發(fā)時(shí)必須有選擇地應(yīng)用，不可盲目遵從。還有一些處方雖然古書記載針對(duì)某一病證非常有效，但必須結(jié)合現(xiàn)代臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，再確定其功能豐治。對(duì)待一些比較經(jīng)典的處方也可在原功能主治的基礎(chǔ)上有所發(fā)揮和發(fā)展，即所謂“古方今用”，也可將現(xiàn)代手段應(yīng)用到古方的研究中，以發(fā)現(xiàn)藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥物產(chǎn)生小其他不同的新組合并進(jìn)行新制劑的研制，這一點(diǎn)在科研工作中已經(jīng)被廣泛采納。

2.2.2 名老中醫(yī)民間醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)：很多名老中醫(yī)民間醫(yī)生長年從事臨床治療工作，對(duì)某一種病或某幾種病有所特長，并積累了許多成功的經(jīng)驗(yàn)，而且具備各種技術(shù)專長和自己獨(dú)特的見解，久之形成一定的學(xué)術(shù)流派。依據(jù)他們所特長的病證，采用針對(duì)該病讓所擬的處方，作為中藥新藥研制的選題，是新藥處方來源的又一種形式。這種處方的特點(diǎn)是臨床基礎(chǔ)較好，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，成功的幾率高。但是，許多名老中醫(yī)民間醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方來源于實(shí)踐，有時(shí)難以用中醫(yī)理論闡述清楚，這就需要借助藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床療效總結(jié)資料來加以說明。

2.2.3 醫(yī)院制劑：醫(yī)院制劑一般是針對(duì)臨床上的常見病、多發(fā)病或疑難病證，由中醫(yī)名醫(yī)或集體擬定的處方，經(jīng)過臨床長期使用，反復(fù)修改最后確定的。這類處方往往選題非常明確，功能主治和適應(yīng)證也比較肯定，并且有著較好的實(shí)踐基礎(chǔ)，所以也可作為開發(fā)中藥新藥的處方來源。同時(shí)，該處方已有比較成熟的制劑工藝，也為新藥開發(fā)提供了參照和方便。

2.2.4 經(jīng)方、秘方：傳統(tǒng)醫(yī)藥是我國干百年來防治疾病的主要手段，所以它不僅有著悠久的歷史，而且有著廣泛的群眾基礎(chǔ)。我國各族人民在長期防病治病的過程中積累了許多豐富的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)和有效的單、驗(yàn)方和祖?zhèn)髅胤?，它?duì)許多臨床上的疑難雜病往往有著奇異功效。將它作為開發(fā)新藥時(shí)的處方來源，有時(shí)會(huì)收到滿意的效果。這些處方往往針對(duì)性很強(qiáng)，用藥也有其獨(dú)特之處，但更多時(shí)候這些處方不能為傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論所解釋，甚至?xí)幸恍┐蟮挠盟幗沙霈F(xiàn)于其中，這就需要在選擇采納時(shí)仔細(xì)考證和審定，不能輕易否定，更不能盲從其臨床療效而忽視其安全性，一定要采取慎重的態(tài)度對(duì)待這類處方。

2.2.5 科研成果：目前，從國家到地方各級(jí)臨床、科研單位都有一定的傳統(tǒng)醫(yī)藥科研計(jì)劃和課題。這些中醫(yī)科研計(jì)劃和課題根據(jù)需要在進(jìn)行理論研究、機(jī)制探討時(shí)，大多以中醫(yī)方藥為依托，以此來反證某一中醫(yī)理論或借此來說明某一病證的實(shí)質(zhì)，這種形式在科研工作中是經(jīng)常使用的。由此而衍生了許多處方，可以看做科研成果，也可以看做基礎(chǔ)理論研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)的一種途徑或表現(xiàn)形式。這些處方在設(shè)計(jì)之初，往往是為了配合課題的需要，說明中醫(yī)民族醫(yī)理論深層次的問題。所以在對(duì)某病證有非常深人認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，一般可達(dá)到分子水平。這些處方的擬定還結(jié)合了臨床實(shí)踐，或經(jīng)過藥物篩選而組成。它在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)方面的研究—般都較為深入全面，有著相當(dāng)?shù)呐R床和實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)，故依此作為中藥新藥的處方來源，具備新藥開發(fā)的基礎(chǔ)，可以縮短開發(fā)的周期。

2.2.6 為開發(fā)新藥專門擬訂的處方：這類處方一般是針對(duì)市場需求或針對(duì)中成藥在某些疾病方面的空白或薄弱環(huán)節(jié)，由名老中醫(yī)或有經(jīng)驗(yàn)的臨床科研人員，根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，選定藥味，確定其功效主治和適應(yīng)證候，與廠家協(xié)作開發(fā)的處方。這類處方一般是在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下完成的，且有一定的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，不足之處是沒有第一手的臨床資料，安全件與有效性尚待進(jìn)一步考察。如果能有臨床背景資料，證明其安全性，并有突出療效，則此方也可被認(rèn)為有開發(fā)新藥的前景。

2.2.7 二次開發(fā)：根據(jù)市場調(diào)變、疾病譜的變化以及中成藥自身的特點(diǎn)，直接從《中國藥典》和衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)中選取相應(yīng)的處方，在原有基礎(chǔ)上改變?cè)瓌┬突蛟黾有碌倪m應(yīng)證，以此作為進(jìn)一步研制的對(duì)象。這類處方的來源和療效比較肯定可靠，有一定臨床基礎(chǔ)，加強(qiáng)藥學(xué)研究，改變劑型可以使之更符合臨床需要;或通過長期臨床實(shí)踐使用，發(fā)現(xiàn)新的有價(jià)值的適應(yīng)證，擴(kuò)大其適應(yīng)范圍。但目前這種方式受國家政策的影響，風(fēng)險(xiǎn)較大。總之，無論是哪一種處方來源，具體進(jìn)行中藥民族藥新藥研制開發(fā)時(shí)，都要圍繞疾病譜變化，以市場為導(dǎo)向，以創(chuàng)新為核心，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，依據(jù)其自身特點(diǎn)，結(jié)合臨床實(shí)踐，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)科技手段來進(jìn)行，同時(shí)密切關(guān)注國家藥品研發(fā)、注冊(cè)的相關(guān)技術(shù)要求及法規(guī)，才能取得應(yīng)有的成效。