張朝暉， 鐘建華， 張 蓉， 瞿星光， 龔 勛， 周 剛， 曾 超， 李靈豐， 姚 玲

頭孢哌酮-舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫(yī)院獲得性肺炎36例

張朝暉， 鐘建華， 張 蓉， 瞿星光， 龔 勛， 周 剛， 曾 超， 李靈豐， 姚 玲

目的探討國產(chǎn)頭孢哌酮-舒巴坦治療ICU泛耐藥（PRD）鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的臨床療效，為合理應(yīng)用抗菌藥物提供指導(dǎo)。方法宜昌市中心醫(yī)院ICU 2010年6月—2011年12月36例痰培養(yǎng)細(xì)菌藥敏試驗提示PDR鮑曼不動桿菌感染HAP患者，使用國產(chǎn)頭孢哌酮-舒巴坦3.0 g，每6小時1次靜脈滴注或2.25 g，每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，治療結(jié)束后，對患者臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、不良反應(yīng)回顧并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果36例患者經(jīng)治療后20例臨床有效，10例進(jìn)步，6例無效，總有效率55.5%。15例患者細(xì)菌得到清除，清除率為41.6%。平均療程 （14.3±5.6）d，僅4例出現(xiàn)不良反應(yīng)（4／36），占11.1%。結(jié)論根據(jù)該院鮑曼不動桿菌分離株的耐藥特點，提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量治療ICU PDR鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的HAP具有一定療效，且不良反應(yīng)少。

泛耐藥鮑曼不動桿菌； 頭孢哌酮-舒巴坦； 醫(yī)院獲得性肺炎

近年來，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，鮑曼不動桿菌已成為醫(yī)院獲得性肺炎 （hospital-aquired pneumonia，HAP）感染的主要病原菌，尤其是出現(xiàn)泛耐藥（PDR）鮑曼不動桿菌的感染使臨床治療困難［1］。本課題回顧分析了使用國產(chǎn)頭孢哌酮-舒巴坦治療36例PDR鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的HAP患者，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

材料與方法

一、病例來源

選擇我院重癥醫(yī)學(xué)科2010年6月—2011年12月泛耐藥鮑曼不動桿菌感染（HAP）患者36例，其中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）10例。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考衛(wèi)生部2001年發(fā)布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］、美國胸科協(xié)會（ATS）和美國感染性疾病協(xié)會（IDSA）于2005年聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于HAP的診治指南［3］。36例患者均符合HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽、咳痰、氣急、胸痛、發(fā)熱及肺部啰音等呼吸道感染的臨床表現(xiàn)；X線胸片顯示炎性改變；痰培養(yǎng)連續(xù)2次檢出鮑曼不動桿菌。

三、細(xì)菌分離、培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗

所有患者均在早期進(jìn)行痰細(xì)菌學(xué)檢查，自助咳痰、一次性吸痰管或纖維支氣管鏡氣管插管吸痰。取痰后行顯微鏡檢查，如鏡下白細(xì)胞＞25個／低倍視野，而鱗狀上皮細(xì)胞＜10個／低倍視野，為合格痰標(biāo)本。細(xì)菌鑒定方式與步驟按衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行培養(yǎng)分離鑒定，由我院檢驗科微生物研究室完成，藥敏試驗采用OXOID紙片擴(kuò)散法進(jìn)行。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照CLSI 2005年的臨界值判定敏感、耐藥、中介［4］，數(shù)據(jù)分析時將中介歸為耐藥。36例患者均進(jìn)行連續(xù)痰細(xì)菌培養(yǎng)，所有患者經(jīng)3次或以上痰培養(yǎng)確認(rèn)為鮑曼不動桿菌生長。

四、給藥方法

接受頭孢哌酮-舒巴坦 （深圳致君制藥有限公司，0.75 g／瓶，頭孢哌酮 ∶舒巴坦 ＝500 mg∶250 mg）3.0 g，每6小時1次靜脈滴注；或2.25 g，每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，如臨床體征和（或）癥狀未改善，最長至21 d。如初始為經(jīng)驗性治療，體外藥敏試驗結(jié)果前治療時間亦計算在內(nèi)?；颊呷绾喜⑵渌?xì)菌及真菌感染，則同時給予相應(yīng)治療。有以下情形者予排除：①有青霉素或頭孢菌素類抗生素過敏者；②嚴(yán)重肝腎功能衰竭，肌肝清除率＜30 m L／min或需要血液透析者；③用藥過程因故中斷治療，未能完成預(yù)定療程者。

五、療效及不良反應(yīng)的評價

治療結(jié)束后第7天，根據(jù)衛(wèi)生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則［5］，臨床療效按痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級評定，痊愈和顯效合計為臨床有效。細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。不良反應(yīng)則按與藥物的關(guān)系分為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)、無法評價5級評定，其中肯定有關(guān)和可能有關(guān)記為不良反應(yīng)，并計算不良反應(yīng)率?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

記錄患者臨床癥狀、體征、不良反應(yīng)、實驗室及影像學(xué)結(jié)果，統(tǒng)計學(xué)描述患者臨床有效率、細(xì)菌清除率。應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計、分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗，比較細(xì)菌清除率采用Disher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共計36例患者，其中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎10例。男21例，女9例；年齡29～72歲，平均（52.6±8.9）歲。

所調(diào)查的36例患者，ICU平均住院時間＞15 d，15～20 d 18例，21～30 d 16例，＞30 d 2例。

二、基礎(chǔ)疾病及誘發(fā)因素

36例患者中原發(fā)病感染性休克10例，多發(fā)傷7例，重癥肺炎5例，腦血管意外8例，心肺復(fù)蘇術(shù)后3例，其他3例。合并基礎(chǔ)疾病情況：8例合并高血壓病，4例合并冠心病，7例合并糖尿病，3例合并慢性腎功能不全。治療前應(yīng)用抗生素情況：36例患者在治療前均使用抗生素靜脈滴注，其中10例應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，12例應(yīng)用第三代頭孢菌素，10例應(yīng)用第四代頭孢菌素，4例應(yīng)用其他種類抗生素。共有12例行有創(chuàng)機(jī)械通氣，感染距接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療平均（6.4±3.6）d。

三、臨床表現(xiàn)

本組病例均有發(fā)熱，體溫＞38.0℃，多為不規(guī)則熱或弛張熱；咳嗽、咳痰32例（88.8%）；呼吸困難18例（50.0%）；咯血4例 （11.1%）；肺部出現(xiàn)干、濕啰音30例（83.3%）；肺部出現(xiàn)哮鳴音12例（33.3%）；有低氧血癥者 12例（33.3%）；伴有胸腔積液者8例（22.2%）。實驗室檢查結(jié)果：36例患者中白細(xì)胞計數(shù)升高者（＞10.0×109／L）24例（占66.6%），降低者（＜4.0×109／L）6例（占16.6%）。中性粒細(xì)胞比率升高者（＞0.75）30例（占83.3%），降低者（＜0.45）2例（占5.5%）。肺部影像學(xué)改變36例患者行X線胸片和（或）肺CT掃描，X線胸片和（或）肺CT掃描表現(xiàn)為肺內(nèi)散在小片狀陰影者18例（占50.0%），呈大片狀陰影者12例（占33.3%），肺紋理增多紊亂者6例（16.6%）；間質(zhì)性肺炎改變3例（8.3%）。

四、藥敏試驗結(jié)果

本組患者發(fā)現(xiàn)2種或2種以上細(xì)菌生長者10例（占27.7%），其中合并有銅綠假單胞菌生長3例，肺炎克雷伯菌2例，金葡菌1例，大腸埃希菌4例。體外藥敏試驗提示連續(xù)2次PDR鮑曼不動桿菌陽性，對頭孢哌酮-舒巴坦中介，僅多黏菌素敏感。PDR定義為對現(xiàn)有的（除多黏菌素外）所有抗菌藥物耐藥。

五、臨床療效

36例患者經(jīng)治療后，20例臨床有效，其中痊愈8例，顯效12例，10例進(jìn)步，6例無效，總有效率55.5%。6例無效患者中，2例死亡，占5.5%。

六、細(xì)菌學(xué)療效

治療開始前共獲得PDR鮑曼不桿菌36株。治療7 d后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，共獲得PDR鮑曼不動桿菌21株。PDR鮑曼不動桿菌清除率為41.6%（15／36）。

七、安全性評價

出現(xiàn)不良反應(yīng)4例（4／36），占11.1%，表現(xiàn)為輕微腹瀉1例，血小板略下降1例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶一過性升高2例?；颊呔赐顺鲇^察。

討 論

鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性條件致病菌，我院ICU感染的鮑曼不動桿菌占全院的59.4%，ICU內(nèi)鮑曼不動桿菌的耐藥率均明顯高于非ICU。ICU內(nèi)鮑曼不動桿菌主要感染患者呼吸道，其對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率最低，為36.7%，對其他抗菌藥物的耐藥率均 ＞90.0%［6］，對所有常用抗菌藥物都耐藥的PDR鮑曼不桿菌感染國內(nèi)往往無抗菌藥物可選。

PDR鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制可單獨作用或協(xié)同作用而產(chǎn)生交叉耐藥性和多重耐藥性。由喹諾酮耐藥決定區(qū)域的基因發(fā)生突變后編碼DNA解旋酶結(jié)構(gòu)改變而引起對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥。由抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶而對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。由產(chǎn)生多種氨基糖苷修飾酶而對氨基糖苷類抗生素耐藥。由產(chǎn)生碳青霉烯酶而對碳青霉烯類抗生素耐藥。不動桿菌中碳青霉烯酶基因、氨基糖苷修飾酶基因通常位于一個整合元件中而介導(dǎo)多重耐藥［7］。

對于PDR鮑曼不動桿菌的治療策略，國外多主張聯(lián)合治療［8］。已報道的聯(lián)合用藥方案很多，臨床效果也評價不一，但國內(nèi)尚無公認(rèn)的確切聯(lián)合治療策略。因此，臨床上治療PDR不動桿菌感染面臨很大困難。由于流行區(qū)域不同，其耐藥模式也多樣，這要求加強地方性細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，為臨床治療提供指導(dǎo)。本次試驗痰培養(yǎng)體外藥敏試驗36株鮑曼不動桿菌對現(xiàn)有的 （除多黏菌素外 ）所有抗菌藥物耐藥，對頭孢哌酮-舒巴坦中介。故我們嘗試提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量來治療PDR鮑曼不動桿菌所致的醫(yī)院獲得性肺炎。分析本研究選用的治療方案有一定療效的原因在于細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶活性多能被舒巴坦不可逆結(jié)合而使其失活，從而強效抑制β內(nèi)酰胺酶，舒巴坦的保護(hù)作用使頭孢哌酮的β內(nèi)酰胺環(huán)逃逸β內(nèi)酰胺酶水解，對不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用和相加作用。此外舒巴坦還直接作用于細(xì)菌PBP2（作用靶位不同），對不動桿菌有獨特的殺菌能力，隨著舒巴坦?jié)舛鹊脑黾?，被抑制的不動桿菌累計比率也逐漸升高。當(dāng)舒巴坦?jié)舛葹? mg／L時，約90%不動桿菌得到抑制，也就可以推測舒巴坦的 MIC90約為8 mg／L［9］。本組患者都對頭孢哌酮-舒巴坦中介。故我們使用大劑量頭孢哌酮-舒巴坦3.0每6小時1次或2.25 g每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，36例患者經(jīng)治療后，總有效率55.5%。PDR鮑曼不動桿菌清除率為41.6%，未見明顯不良反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示PDR鮑曼不動桿菌引起的感染并非無藥可治。針對該菌的耐藥特點，提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量治療ICU PDR鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的HAP顯示出一定療效，且費用相對較低，不良反應(yīng)少，可為我國廣大基層醫(yī)院PDR鮑曼不動桿菌引起的HAP治療提供參考。

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Cefoperazone-sulbactam in the treatment of the hospital-acquired pneumonia caused by pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii：a report of 36 cases

ZHANGZhaohui，ZHONGJianhua，ZHANGRong，QUXingguang，GONGXun，ZHOUGang，ZENGChao，LILingfeng，YAOLing. （DepartmentofCriticalCareMedicine，TheFirstCollegeof ClinicalMedicalScience；ThreeGorgesUniversity；YichangCentralPeople′sHospital；HubeiYichang443003，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of large dose of cefoperazone-sulbactam on hospital-acquired pneumonia（HAP）caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，so as to support the reasonable use of antibacterial agents.MethodsA total of 36 patients in the ICU were confirmed as HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiby way of sputum culture and susceptibility testing from June 2010 to December 2011.These patients were treated with cefoperazone-sulbactam 3.0 g or 2.25 g（if renal insufficiency），IV infusion，every 6 hours，for at least 7 days.The clinical efficacy，bacteriological efficacy and adverse reactions were well recorded and analyzed retrospectively.ResultsThe HAP was cured in 20 patients，improved in 10 patients，ineffective in 6 patients after treatment with cefoperazone-sulbactam.The overall efficacy rate was 55.5%.The bacterial pathogen was cleared in 15 of the 36 patients（41.6%）.The mean duration of treatment was 14.3±5.6 days.Adverse reactions were observed in only 4 patients（11.1%）.ConclusionsHigh dose cefoperazone-sulbactam has showed good therapeutic effect on the HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiwith few adverse reactions.It may be one of the best choices for the HAP caused by pandrug resistantA.baumanniiin ICU.

pandrug resistantAcinetobacterbaumannii； cefoperazone-sulbactam； hospital-aquired pneumonia

R978.11

A

1009-7708（2012）06-0416-03

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北宜昌 443003。

張朝暉（1969—），男，副主任醫(yī)師，學(xué)士，主要從事重癥醫(yī)學(xué)臨床及教學(xué)工作。

鐘建華，E-mail：zhongjianhua＿001＠163.com。

2012-03-09

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