張艷平，許崇利，劉 霞，高 飛，武 蓉，歐陽紅生，逄大新，許崇波

（1.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧大連1166222；2.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130062；3.吉林化工學(xué)院環(huán)境與生物工程學(xué)院，吉林吉林 132022；4.南京師范大學(xué)生命科學(xué)院，江蘇南京 210046）

膽固醇在機(jī)體內(nèi)有著廣泛的生理作用，它不僅參與細(xì)胞膜形成，而且是合成膽汁酸、維生素D及甾體激素的原料。膽固醇分為高密度膽固醇和低密度膽固醇兩種，前者對(duì)心血管有保護(hù)作用，通常稱之為“好膽固醇”；后者偏高，冠心病的危險(xiǎn)性就會(huì)增加，通常稱之為“壞膽固醇”。隨著人們生活水平的不斷提高，動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病成為當(dāng)前威脅人類健康的兩大常見疾病，其最突出的致病因素是血脂異常，主要的生物化學(xué)標(biāo)志是過量的“壞膽固醇”就像小米粥一樣在動(dòng)脈壁上沉積，導(dǎo)致管壁硬化、管腔狹窄。其發(fā)病機(jī)制是機(jī)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成泡沫化細(xì)胞。人體內(nèi)膽固醇的來源主要通過自身細(xì)胞的合成和吸收膳食及膽汁中的膽固醇兩個(gè)途徑， 膽固醇的清除主要通過合成膽汁酸和從膽汁排泄這兩個(gè)途徑。NPC1L1目前已被證實(shí)是細(xì)胞內(nèi)膽固醇和植物膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白，它也是新型的降脂藥物依澤替米貝的作用靶點(diǎn)。

1 NPC1L1的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

2004年Altmann等[1]通過染色體生物信息系統(tǒng)證實(shí)了藥物的分子學(xué)機(jī)制， 其作用靶點(diǎn)是膽固醇吸收蛋白 Niemann-Pick C1 Like 1，NPC1L1，它的氨基酸結(jié)構(gòu)有42%與Niemann Pick C1（NPC1）型蛋白相同，這也是它名稱的來源。NPC1蛋白是細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，是常染色體隱性遺傳的致命性脂質(zhì)沉積和神經(jīng)變性Niemann Pick病C1型的病因[2]。NPC1的功能缺陷將導(dǎo)致C型尼曼匹克病的發(fā)生，作為常染色體隱形脂質(zhì)蓄積遺傳病，該病呈多樣性，多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期、導(dǎo)致患病者20歲之前就死亡的典型青少年疾病。患病兒童常表現(xiàn)為各種異常的神經(jīng)癥狀：精神紊亂、猝倒、麻痹、中風(fēng)等。

人類NPC1L1基因位于染色體7p13，具有20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子，其中2個(gè)大的外顯子分別由1 526 bp組成，14個(gè)小的外顯子分別由56 bp組成，全長(zhǎng)cDNA編碼1 359個(gè)氨基酸，氨基酸序列與NPC1有51%相似，42%相同，兩者的二級(jí)結(jié)構(gòu)相似[3-4、11、13]。NPC1L1是一個(gè)多次跨膜蛋白，含有13個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，其中（氨基端起第3至7）5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)（約180個(gè)氨基酸）組成了中間的固醇敏感結(jié)構(gòu)域（SSD），該結(jié)構(gòu)域在其他膽固醇代謝調(diào)節(jié)蛋白的多次跨膜結(jié)構(gòu)中也是保守存在的。比如NPC1、HMG-CoA還原酶、膽固醇生物合成途徑的限速酶、固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）和Hedgehog補(bǔ)丁信號(hào)肽，SSD的功能有待被闡明，但它可能是通過感知膜上的膽固醇濃度來調(diào)節(jié)NPC1L1在細(xì)胞內(nèi)的“旅游活動(dòng)日程”[2，11]。NPC1L1有廣泛的糖基化位點(diǎn)，在它的氨基端胞外環(huán)狀部分具有NPC1蛋白家族特征性的保守氨基酸序列NPC1結(jié)構(gòu)域，該序列在所有的NPC1同源物中是高度保守的，在（氨基端起）第9和10個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)之間是一個(gè)富含半胱氨酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在第5和6跨膜結(jié)構(gòu)之間有個(gè)YQRL模體，第7和8結(jié)構(gòu)之間有個(gè)YAPF模體，這兩個(gè)模體可能與促進(jìn)膜表面脂質(zhì)的內(nèi)吞作用有關(guān)[3-5]。NPC1L1沒有NPC1蛋白結(jié)構(gòu)中的羧基末端消化定位模體LINF，LINF負(fù)責(zé)傳送包含體/溶酶體系統(tǒng)的信號(hào)[4，11]。

2 NPC1L1的組織分布

NPC1L1的表達(dá)分布具有物種差異性，其在不同物種的小腸的表達(dá)量都比較豐富，但在嚙齒類、人類、靈長(zhǎng)類的組織中得表達(dá)量卻明顯不同，在嚙齒類動(dòng)物中的小腸高表達(dá)，而在人類和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物的肝臟表達(dá)量最高，其次是小腸[3，7]，在小腸和肝臟外的其他組織器官如胰腺、腎臟、肺、心臟及腦組織也有表達(dá)，但其表達(dá)量都不足小腸表達(dá)量的10%，NPC1L1的這種分布的物種差異性可能與物種進(jìn)化程度和生存環(huán)境的長(zhǎng)期選擇有關(guān)[3，6，8]。另外，根據(jù)一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)的研究報(bào)告，NPC1L1在腸內(nèi)的表達(dá)也是不均勻的，在近空腸處和空腸處表達(dá)量最高，在回腸處表達(dá)量很低，這種表達(dá)差異性就很好的解釋了為什么食物膽固醇在近空腸處和空腸處的吸收量高于其他部位。關(guān)于NPC1L1的亞細(xì)胞定位現(xiàn)在還存在很大的爭(zhēng)議，但其定位是受膽固醇調(diào)控的。

3 NPC1L1在膽固醇和植物膽固醇吸收中的作用

目前普遍認(rèn)為NPC1L1是膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白，可能的作用機(jī)制是位于膜表面NPC1L1的SSD區(qū)域與一定量的膽固醇結(jié)合后，通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)NPC1L1表達(dá)缺陷時(shí)小鼠膽固醇吸收下降量（＞70%）與降脂藥物依澤替米貝的作用水平（降低68%～73%）相當(dāng)，而且依澤替米貝也不能再進(jìn)一步降低NPC1L1基因敲除小鼠的膽固醇吸收量，給NPC1L1基因敲除小鼠喂食高膽固醇食物后，小鼠未出現(xiàn)高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥狀。應(yīng)用放射標(biāo)記示蹤技術(shù)和熒光分析證實(shí)， NPC1L1是依澤替米貝的靶蛋白，依澤替米貝通過與NPC1L1結(jié)合，抑制NPC1L1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能而降低血脂[1，7，11]。Harry R.等[9]通過比較Wide-type、NPC1L1-/-、NPC1L1/ApoE-/-、ApoE-/-四型小鼠體內(nèi)膽固醇的變化，研究NPC1L1表達(dá)缺陷是否能夠抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)發(fā)現(xiàn)：與Widetype、ApoE-/-型相比，NPC1L1-/-、NPC1L1/ApoE-/-小鼠的膽固醇吸收量明顯減少，為維持體內(nèi)膽固醇含量的平衡后者膽固醇合成量會(huì)高于前者，同時(shí)前者體內(nèi)具有降脂作用的酶HMG-CoA-Syn的mRNA量會(huì)明顯高于后者。與用普通食物飼養(yǎng)的小鼠相比，用含高膽固醇食物飼養(yǎng)小鼠24周之后，Wide-type、ApoE-/-的血液膽固醇含量明顯升高，而NPC1L1-/-、NPC1L1/ApoE-/-的血液膽固醇含量卻沒有變化，說明NPC1L1表達(dá)缺陷能夠有效抑制高膽固醇食物飼養(yǎng)小鼠體內(nèi)膽固醇的吸收，其抑制效果與低膽固醇食物飼養(yǎng)的小鼠相同。NPC1L1/ApoE-/-小鼠的主動(dòng)脈、無名動(dòng)脈內(nèi)膜以及主動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化病變面積分別比單純ApoE-/-小鼠減少90%以上。以上結(jié)論均說明敲除ApoE-/-小鼠體內(nèi)NPC1L1基因，或者用降脂藥物依澤替米貝結(jié)合NPC1L1蛋白，都能夠有效降低膽固醇水平，同時(shí)降低（極低密度脂蛋白）VLDL、（低密度脂蛋白）LDL，升高HDL（高密度脂蛋白）水平，進(jìn)一步抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Caco-2細(xì)胞模型是一種人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞，結(jié)構(gòu)和功能類似于分化的小腸上皮細(xì)胞，具有微絨毛等結(jié)構(gòu)，并含有與小腸刷狀緣上皮相關(guān)的酶系，可以用來進(jìn)行模擬體內(nèi)腸轉(zhuǎn)運(yùn)的實(shí)驗(yàn)。敲除或者抑制Caco-2上皮細(xì)胞的NPC1L1基因，能夠明顯降低細(xì)胞的膽固醇攝取，降脂藥物依澤替米貝也不能再降低這些細(xì)胞膽固醇的吸收能力，而能明顯降低未基因敲除細(xì)胞的膽固醇吸收水平[10]。

研究發(fā)現(xiàn)NPC1L1在植物膽固醇吸收中也起著非常關(guān)鍵作用，人吸收的兩類主要植物膽固醇是谷甾醇和菜油甾醇，每日吸收量大約為250mg，雖然健康人個(gè)體對(duì)膽固醇的平均吸收率為50%，但是對(duì)植物膽固醇的吸收率卻只有5%。植物膽固醇在血液和組織中堆積能夠引起罕見的常染色體隱性遺傳病谷固醇血癥。依澤替米貝能有效減少谷固醇血癥病人植物膽固醇的堆積，NPC1L1基因敲除小鼠的膽固醇吸收量也明顯減少，說明NPC1L1在植物膽固醇的吸收中也起著非常關(guān)鍵的作用[11-12]。

4 NPC1L1與ABCG5G8共同調(diào)控膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)

ABCG5和ABCG8是腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP binding cassette transport，ABC超家族G亞族的新成員，是一族依賴于ATP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCG5G8和NPC1L1的組織分布一致，但卻發(fā)揮著相反的功能，這兩個(gè)蛋白調(diào)控膽固醇向細(xì)胞外流出，因此ABCG5G8和NPC1L1共同調(diào)控膽固醇在小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)，小腸膽固醇的攝取量應(yīng)該取決于NPC1L1的載入量減去ABCG5G8的載出量[4]。ABCG5G8功能缺陷可能會(huì)導(dǎo)致植物膽固醇誘發(fā)的谷固醇血癥，ABCG5和ABCG8在植固醇血癥病人中是不會(huì)同時(shí)突變的。沈振斌等[14]發(fā)現(xiàn)ABCG5和ABCG8轉(zhuǎn)染后的人肝腫瘤細(xì)胞7721膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)能力有明顯的增強(qiáng)，證明ABCG5和ABCG8在肝細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。當(dāng)ABCG5單獨(dú)導(dǎo)入7721細(xì)胞后膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)能力并沒有出現(xiàn)明顯改變，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)導(dǎo)入ABCG5和ABCG8后膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)能力明顯增加，提示ABCG5需要ABCG8共同發(fā)揮作用，兩蛋白在發(fā)揮作用時(shí)可能形成功能性異二聚體。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體通過跨膜螺旋體區(qū)域結(jié)合到細(xì)胞膜上，只有同時(shí)具備2個(gè)核苷酸結(jié)合區(qū)域和2個(gè)螺旋跨膜區(qū)域的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體才具有活性。由于ABCG半轉(zhuǎn)運(yùn)體僅包括1個(gè)核苷酸結(jié)合區(qū)和1個(gè)螺旋跨膜區(qū)域，它們必須形成同二聚體或異二聚體發(fā)揮作用[15-16]。Kamisako等[17-18]也證實(shí)了ABCG5和ABCG8是肝臟有效向膽汁分泌膽固醇所必需的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

5 NPC1L1：降脂藥物Ezetimibe的靶蛋白

依澤替米貝分子式為C24H21F2NO3，相對(duì)分子質(zhì)量為409.42，化學(xué)名為1-（4氟苯基）-3R-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羥苯基]-4（S）-（4-羥苯基）-2-丙內(nèi)酰胺。在常溫下穩(wěn)定，極易溶于甲醇、乙醇、丙醇，熔點(diǎn)為163℃，它是一種新型高效膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸刷狀緣，通過抑制NPC1L1的功能而減少膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平，進(jìn)而有效阻止高脂血癥的發(fā)生。但是，該藥不影響嚙齒類對(duì)甘油三酯、乙炔雌二醇、孕激素、?；悄懰岷椭苄阅懝檀嫉奈?，也不影響人體對(duì)脂溶性維生素的吸收[19，21]。Altmann等[1]發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝不能再進(jìn)一步降低NPC1L1基因敲除小鼠的膽固醇吸收量。Garcia-Calvo等[20]用放射性配體結(jié)合技術(shù)發(fā)現(xiàn)，標(biāo)記的依澤替米貝能特異性的結(jié)合在表達(dá)NPC1L1的位點(diǎn)，而無法與NPC1L1基因敲除小鼠的腸上皮細(xì)胞結(jié)合。另外，也有研究小組發(fā)現(xiàn)依澤替米貝可能還有其他的靶蛋白，比如氨肽酶NAPN，依澤替米貝通過與APN結(jié)合阻止富集膽固醇的膜質(zhì)微區(qū)的胞吞作用，從而抑制小腸對(duì)膽固醇的攝取。

6 對(duì)NPC1L1的調(diào)控

6.1 Cdc42蛋白對(duì)NPC1L1的調(diào)控

Cdc42蛋白是Rho GTP酶家族中的一員，它是細(xì)胞內(nèi)一種十分重要的蛋白質(zhì)，擔(dān)負(fù)著調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞極性以及細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N功能。Xie Chang等[22]研究發(fā)現(xiàn)cdc42能與NPC1L1相互作用共同調(diào)控膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，cdc42基因突變或者敲除將抑制NPC1L1向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，并干擾膽固醇調(diào)節(jié)的NPC1L1與Rab11a（成員RAS原癌基因家族）、MyoVb（肌球蛋白Vb）、肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，NPC1L1無法完成在cdc42基因敲除小鼠膽小管的定位和膽汁膽固醇的有效再吸收。

6.2 SREBP2對(duì)NPC1L1的調(diào)控

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低時(shí)， 甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白2SREBP2被激活，上調(diào)細(xì)胞NPC1L1mRNA和蛋白的表達(dá)。Alrefai等[23]在Caco-2實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SREBP2在人NPC1L1啟動(dòng)子處與ACAT2、PLTP兩個(gè)固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合，激活NPC1L1啟動(dòng)子的活性，增強(qiáng)NPC1L1蛋白的表達(dá)。Pramfalk等[24]在HuH7細(xì)胞中也證實(shí)了這一現(xiàn)象。

6.3 HNF4α對(duì)NPC1L1的調(diào)控

肝細(xì)胞核因子4α（HNF4α）是核受體超家族中一種單一受體，廣泛表達(dá)于人體各個(gè)器官，是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。HNF4α基因敲除小鼠NPC1L1mRNA的表達(dá)顯著減少。因此，HNF4α對(duì)人NPC1L1基因表達(dá)有重要的調(diào)節(jié)作用。同時(shí)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）是VLDL裝配和分泌過程的限速酶，也是HNF4α的靶基因[3]。

6.4 肝X受體對(duì)NPC1L1的調(diào)控

肝X受體（liver X receptors，LXRs）是核受體超家族的成員，一種體內(nèi)膽固醇感受器，人為抑制肝臟X受體活性將導(dǎo)致NPC1L1表達(dá)明顯降低。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度升高時(shí)，LXR激活并導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞的NPC1L1mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)。LXR可能是固醇感受器，直接把信號(hào)傳遞給NPC1L1，再通過NPC1L1攝取固醇類脂質(zhì)，然而具體機(jī)制仍不清楚[25-27]。

7 前景展望

動(dòng)脈粥樣硬化是西方發(fā)達(dá)國(guó)家主要死亡原因。隨著我國(guó)人民生活水平提高和飲食習(xí)慣改變，該病也逐步成為我國(guó)主要死亡病例。動(dòng)脈粥樣硬化始發(fā)兒童時(shí)期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或者中老年出現(xiàn)癥狀。NPC1L1被認(rèn)為是固醇類脂質(zhì)吸收的關(guān)鍵蛋白，也是降脂藥物依澤替米貝的靶蛋白，在調(diào)控膽固醇在體內(nèi)的代謝平衡中起到了重要作用，同時(shí)也能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其他高脂血癥的發(fā)生。近年來對(duì)NPC1L1的研究逐漸深入，對(duì)于全面了解脂類代謝、治療高脂血癥具有極其重要的意義。

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