劉云云劉中霖溫小軍肖頌華彭英

·綜述·

納米遞藥系統(tǒng)治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展☆

劉云云*劉中霖*溫小軍*肖頌華*彭英*

納米遞藥系統(tǒng) 阿爾茨海默病 腦靶向 血腦屏障

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆最常見的類型［1］。AD目前尚無有效的治療方法，其中重要的原因就是治療AD的藥物無法有效的通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）［2］。納米遞藥系統(tǒng)以其獨(dú)特的優(yōu)勢，成為目前可以通過BBB治療AD最有希望的手段［3］。通過納米介導(dǎo)遞藥系統(tǒng)治療AD目前已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，然而由于其腦靶向性不高從而受到極大的限制［4］。因此如何使得納米遞藥系統(tǒng)靶向性的遞送藥物或基因到達(dá)腦部治療AD成為急需解決的問題。本文重點(diǎn)綜述以納米遞藥系統(tǒng)為基礎(chǔ)的各種試圖達(dá)到腦靶向效果的策略，旨在為AD的治療提供最有效的遞藥方法。

1 納米遞藥系統(tǒng)

在過去的十年，學(xué)者致力于各種通過BBB的策略研究，開發(fā)出一系列的可以通過BBB的納米遞藥系統(tǒng)，比如近來的報(bào)道的膠束載體系統(tǒng)，脂質(zhì)體載體系統(tǒng)，納米粒（nanoparticles，NPs）載體系統(tǒng)，樹狀聚合物載藥系統(tǒng)，聚合物納米囊泡載藥系統(tǒng)。研究認(rèn)為納米遞藥系統(tǒng)可能通過模擬低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）樣作用與LDL受體結(jié)合，從而觸發(fā)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞通過BBB［5］。

2 腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)

傳統(tǒng)的納米遞藥系統(tǒng)的局限性限制其靶向運(yùn)輸至腦部。比如納米膠體劑型在通過系統(tǒng)給藥后很快就會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。為克服血漿清除并且產(chǎn)生靶向性治療效應(yīng)，設(shè)計(jì)制備靶向修飾的納米載體可以成功的達(dá)到目的［6］。納米載體修飾以單克隆抗體，短肽，以及蛋白片段，通過增強(qiáng)納米遞藥系統(tǒng)與BBB的表面受體的結(jié)合，達(dá)到特異性腦靶向作用，其作用模式就如“特洛伊木馬”［7］。

3 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它能識別特定分子并將其轉(zhuǎn)運(yùn)通過BBB，其中研究相對較多的是P－糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）。P-gp將底物藥物從腦中泵血液中，限制大部分藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，并且它還是導(dǎo)致多藥耐藥的重要原因［8］。脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng)本身就具有抑制P-gp作用，可能的機(jī)制為直接與P-gp作用，或者繞過P-gp的泵出路徑［9］。同樣被證實(shí)具有此作用的納米載體有：聚合物納米粒，脂質(zhì)納米粒。納米遞藥系統(tǒng)通過BBB的機(jī)制可能就是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （如P-gp）參與作用的結(jié)果，故試圖通過修飾抑制P-gp的配體來增強(qiáng)腦靶向效果的研究罕見。

4 受體介導(dǎo)的腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)

腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)一些受體，比如胰島素受體，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，低密度脂蛋白受體，以及他們的相關(guān)蛋白，另外一些新的受體尚未被證實(shí)，有待進(jìn)一步研究［10］。通過在納米遞藥系統(tǒng)連接這些受體的特異性配體，修飾性配體或者單克隆抗體，可以實(shí)現(xiàn)腦靶向作用。

4.1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 （transferrin receptor，TfR）Tf或者其抗體，比如R17217，OX26單克隆抗體，作用于TfR達(dá)到腦靶向作用已經(jīng)有過很多研究［11］。最先將OX26（一種鼠科動(dòng)物的TfR）運(yùn)用于遞送多肽通過BBB的報(bào)道是在90年代早期［12］。隨后，Tf或者其抗體修飾納米遞藥系統(tǒng)的研究得到迅速的發(fā)展［13－16］。

4.2 胰島素受體（insulin receptor，IR）胰島素受體作為靶點(diǎn)，用來介導(dǎo)藥物通過BBB已經(jīng)被證明在動(dòng)物包括靈長類非常有效［17］。Jones等［18］把恒河猴作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，用靶向結(jié)合人胰島素受體的83-14鼠單克隆抗體進(jìn)行注射，3 h后發(fā)現(xiàn)單克隆抗體總的攝取為4%，相當(dāng)于每克腦組織攝取 0.04%。Karsten等［19］用胰島素以及胰島素受體單克隆抗體29B4修飾人類血清白蛋白納米粒（HAS-NPs），證實(shí)其高效腦靶向性。IR介導(dǎo)BBB的運(yùn)輸效率相當(dāng)于10倍的TfR，因此修飾胰島素或者其單克隆抗體的納米遞藥系統(tǒng)更具有吸引力［20］。另外，胰島素的價(jià)格相比載脂蛋白等便宜，使其被選擇的優(yōu)點(diǎn)增多。

4.3 低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein，LRP）LRP 是LDL受體家族中的一種成員，可以介導(dǎo)許多配體通過胞轉(zhuǎn)作用通過BBB。這些配體有：乳鐵蛋白，黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白，以及相關(guān)受體蛋白。Mina等［21］用LDL修飾納米遞藥系統(tǒng)包裹紫杉醇（paclitaxel，PTX），腦靶向治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Xin等［22］將LRP的一種配體Angiopep（ANG）修飾聚乙二醇及聚己內(nèi)酯包裹PTX，形成ANG-NP-PTX復(fù)合體，用于靶向治療腦膠質(zhì)瘤。LRP的配體非常之多，目前用于修飾納米遞藥系統(tǒng)不多，有待進(jìn)一步開發(fā)。

4.4 白喉毒素受體（diphtheria toxin receptor，DTR）DTR在平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，BBB上均有表達(dá)。CR197M是一種非毒性DT的突變體，可以作為靶向載體，將藥物運(yùn)輸?shù)侥X部。學(xué)者將CRM197修飾脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng)，證實(shí)其在腦靶向納米遞藥系統(tǒng)的應(yīng)用［23］。以DTR為靶點(diǎn)的納米遞藥系統(tǒng)目前研究比較少，可能與目前發(fā)現(xiàn)的DTR配體較少有關(guān)。

4.5 腦內(nèi)皮細(xì)胞其他受體腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞還存在其他特異性受體，比如：胰島素樣生長因子，白介素和葉酸。目前有關(guān)這些特異性受體的配體在腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)中應(yīng)用較少。

5 吸附介導(dǎo)的腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)

吸附介導(dǎo)通過BBB與受體介導(dǎo)通過BBB類式，但是它不具有特異性機(jī)制。肽類或蛋白質(zhì)擁有基礎(chǔ)等電位點(diǎn)連接BBB腔面的質(zhì)膜（通過靜電相互作用介導(dǎo)），引發(fā)吸附介導(dǎo)過程。目前常用陽離子化蛋白修飾納米遞藥系統(tǒng)，達(dá)到腦靶向效果。陽離子牛血清白蛋白（cationic bovine serum albumin，CBSA），因?yàn)槠湓谀X內(nèi)相比牛血清白蛋白較多的聚集成為更好的選擇。CBSA修飾PEG化脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng)通過吸附介導(dǎo)途徑通過腦內(nèi)皮組織，證實(shí)這種遞藥系統(tǒng)具有適宜的腦靶向遞藥功能［24］。Wei等［25］用CBSA修飾PEG-PLA，成功合成CBSA-PEGPLA納米遞藥系統(tǒng)，通過體內(nèi)以及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其高效通過BBB且具有低毒性特點(diǎn)。吸附介導(dǎo)的腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)所應(yīng)用的如CBSA制備等簡單容易，其缺點(diǎn)在于血漿半衰期短、免疫源性高。

6 納米遞藥系統(tǒng)與AD

過去的十年里面，學(xué)者聚焦在藥物遞送機(jī)制上，希望尋找一種新的策略有效的將藥物遞送通過BBB，治療諸如AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而納米遞藥系統(tǒng)應(yīng)用于AD治療的研究非常少。Sahni等［4］綜述目前AD的所有遞藥系統(tǒng)，認(rèn)為納米遞藥系統(tǒng)是最有效，最具有前途的策略。

6.1 納米粒遞藥系統(tǒng)與AD納米粒遞藥系統(tǒng)較早應(yīng)用于遞送AD的藥物。Cui等［26］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)納米粒遞藥系統(tǒng)具有遞送青霉素D到達(dá)腦部預(yù)防AD，并且可以減少金屬離子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聚集。Gang等［27］用納米粒遞藥系統(tǒng)包裹鐵鰲合劑，安全通過BBB并且達(dá)到很好的治療效果。后來他用實(shí)驗(yàn)證實(shí)納米遞藥系統(tǒng)連接螯合劑（Nano-N2PY）可以減少Aβ的聚集以及毒性，提供一種新的治療AD的腦靶向納米遞藥系統(tǒng)［28］。氧化鈰納米粒（cerium oxide nanoparticles，CNPs）曾在AD的體外模型中被證明具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，遺憾的是，后來的一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)CNPs進(jìn)入體內(nèi)后主要集中在脾臟和肝臟，幾乎沒有在腦中發(fā)現(xiàn)，提示CNPs不能有效通過BBB［29］。

6.2 聚合納米粒遞藥系統(tǒng)與AD聚合物納米粒遞藥系統(tǒng)攜帶藥物，對AD進(jìn)行靶向治療具有很大的希望。聚合納米粒遞藥系統(tǒng)在靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療腫瘤研究較多［30］，而在AD的治療上有待完善和發(fā)展［31］。Wilson等［32］用多聚納米粒，表面修飾聚山梨酯80，包裹卡巴拉汀藥物，靶向到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有效的治療AD。Brambilla等［33］合成PEG-PACA，能夠連接Aβ肽，給AD的治療帶來重要的策略。

6.3 聚合物囊泡納米遞藥系統(tǒng)與AD聚合物囊泡納米遞藥系統(tǒng)修飾靶向神經(jīng)節(jié)苷脂GM1的多肽G23，不僅在體外試驗(yàn)中被證實(shí)可以通過BBB，而且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)其在腦部聚集，證實(shí)其腦靶向性，因此其對于AD以及PD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值［34］。

6.4 新納米材料遞藥系統(tǒng)與AD納米材料技術(shù)的發(fā)展，給AD遞藥系統(tǒng)同樣帶來發(fā)展的機(jī)遇。Agyare等［35］設(shè)計(jì)合成一種稱作巧妙納米工具 （smart nano vehicle，SNV），它可以通過BBB，靶向運(yùn)輸?shù)紸β聚集的區(qū)域。Yang［36］用單壁碳納米管高效的將乙酰膽堿遞送到AD模型小鼠大腦，并且安全性高。近年來為了進(jìn)一步高效靶向治療AD，學(xué)者還研究出一些新的納米載體，比如：金納米粒子［37］，磁性納米粒子［38］。

6.5 腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)與AD除了單純以納米材料本身的優(yōu)勢和巧妙設(shè)計(jì)來通過BBB達(dá)到治療AD之外，通過對納米遞藥系統(tǒng)予以腦靶向修飾，從而達(dá)到更加高效的遞藥治療效果成為極具吸引力的研究領(lǐng)域。然而非常遺憾的是，通過腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)目前只見于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，而應(yīng)用于治療AD的研究少見報(bào)道。Anna maria等［39］將 PEG連到 CNPs上并且接靶向 Aβ的抗 Aβ抗體，形成anti-Aβ-CNPs-PEG復(fù)合體用于治療AD，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有良好的腦靶向治療效應(yīng)，然而其在體實(shí)驗(yàn)的可行性還有待進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)與展望

納米遞藥系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面的應(yīng)用：在材料選擇方面，目前應(yīng)用最多的是多聚納米粒以及固體脂質(zhì)納米，新的材料如樹狀聚合物有待進(jìn)一步發(fā)展；在腦靶向修飾方面，目前大部分研究依據(jù)基于受體介導(dǎo)方式，而其中TfR，IR，LRP應(yīng)用最多，有些受體尚未被利用，新受體的發(fā)現(xiàn)以及其他配體的應(yīng)用可能給腦靶向帶來進(jìn)一步突破。

納米遞藥系統(tǒng)治療AD研究方面目前來說相對較少。許多腦靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的納米系統(tǒng)遞藥策略尚未應(yīng)用在AD的治療上?，F(xiàn)有的研究主要是應(yīng)用納米材料創(chuàng)新方面攜帶藥物或者基因治療AD，而在腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)高效的攜帶藥物或者基因治療AD的研究急需發(fā)展。展望納米遞藥系統(tǒng)在AD中的研究和應(yīng)用。我們需要開發(fā)出通過BBB能力更強(qiáng)的納米材料和加大腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)在AD中的應(yīng)用。另外，目前學(xué)者致力于研究神經(jīng)特異性受體從而達(dá)到神經(jīng)靶向特異性是否也可以給我們啟發(fā)［40］。如果能夠同時(shí)納米遞藥系統(tǒng)達(dá)到通過BBB，而且達(dá)到神經(jīng)特異性結(jié)合，那么藥物不但能夠通過BBB，而且通過血管滲透到人體其他非神經(jīng)系統(tǒng)的組織和器官的納米遞藥系統(tǒng)因?yàn)闊o法與非神經(jīng)特異性細(xì)胞結(jié)合從而減少藥物的流失和副作用，達(dá)到理想而完美的治療AD效果。如此，利用化學(xué)技術(shù)手段使受體介導(dǎo)BBB特異性物質(zhì)和神經(jīng)特異性物質(zhì)共連接到納米材料上，是否能夠開發(fā)出一種以往無法比擬的高效腦靶向修飾納米遞藥系統(tǒng)，從而為AD的治療帶來徹底的變革。

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R749.1 （

2011－11－01）

A （責(zé)任編輯：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.016

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* 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念神經(jīng)科 （廣州 510120）

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