張雪彤李志安朱昱艾青龍

多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

張雪彤*李志安△朱昱*艾青龍*

多發(fā)性硬化 認(rèn)知障礙 評(píng)估 治療

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以腦和脊髓存在廣泛病灶為主要特征的進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。認(rèn)知障礙是MS的常見癥狀，可發(fā)生于疾病的各個(gè)時(shí)期，也可出現(xiàn)在身體殘疾程度輕微的疾病早期［1］及臨床孤立綜合征（clinically isolated syndromes，CIS）［2］的患者中。MS可影響認(rèn)知功能的各個(gè)方面，包括復(fù)雜注意、信息加工的速度、執(zhí)行功能及長(zhǎng)時(shí)記憶，而簡(jiǎn)單注意力（如復(fù)述數(shù)字）和基本的語言技能（如詞語的命名和理解）通常不受影響，且很少出現(xiàn)明顯的癡呆，或僅表現(xiàn)為輕微的降低。這些缺陷嚴(yán)重影響患者操持家務(wù)、充分參與社交和維持就業(yè)的能力，最終影響患者的整體生活質(zhì)量。因此，本文就目前對(duì)MS認(rèn)知功能障礙的理解情況進(jìn)行回顧，旨在對(duì)MS疲勞最常見的認(rèn)知表現(xiàn)、認(rèn)知功能障礙對(duì)日常生活的影響、認(rèn)知功能的評(píng)估方法及可能有效的治療方法加以綜述。

1 多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙

1.1 長(zhǎng)時(shí)記憶在長(zhǎng)時(shí)記憶中，外顯記憶和情景記憶最易受影響，而語義記憶和內(nèi)隱記憶通常保留［3］。盡管早期研究表明，信息提取困難是記憶缺陷的主要原因，但最新研究發(fā)現(xiàn)，主要的記憶問題是學(xué)習(xí)新信息的能力下降［4］。MS患者為了達(dá)到預(yù)定的學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)，需要多次重復(fù)學(xué)習(xí)信息，一旦獲取信息，回憶和再認(rèn)能力與健康人水平相同［4］。許多因素與MS患者學(xué)習(xí)能力降低有關(guān)，包括加工速度減慢、對(duì)干擾的易感性（即很難忽視無關(guān)的刺激）、執(zhí)行功能障礙及知覺缺陷［5］。

1.2 信息加工速度加工速度的降低是MS認(rèn)知功能障礙最常見的表現(xiàn)。加工速度降低通常與MS其他常見的認(rèn)知障礙表現(xiàn)同時(shí)存在，例如，工作記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶的障礙，已有研究明確記憶障礙的程度與處理速度障礙呈正相關(guān)［6］。此外，工作記憶障礙和處理速度障礙彼此之間互相影響：即隨著工作記憶的需求增加，處理速度和工作記憶的障礙會(huì)變得更明顯［7］。

1.3 注意力注意力任務(wù)的表現(xiàn)與加工速度和工作記憶有關(guān)。通常情況下，MS患者簡(jiǎn)單注意力類型（如復(fù)述數(shù)字）不易受影響［8］，而復(fù)雜注意力類型（如持續(xù)注意力、分散注意力）易受影響［9］。此外，疲勞對(duì)需要較長(zhǎng)注意廣度任務(wù)的完成情況有很大影響，這一任務(wù)通常被用來識(shí)別持續(xù)注意力或分散注意力的障礙［4］。

1.4 執(zhí)行功能MS患者的執(zhí)行功能障礙包括抽象和概念的推理、流暢性、計(jì)劃和組織。Drew等［10］發(fā)現(xiàn)17%MS患者存在一系列的執(zhí)行能力困難 （即轉(zhuǎn)移、抑制和流暢性）。Henry和Beatty［11］發(fā)現(xiàn)MS患者存在嚴(yán)重的語音和語義流暢性缺陷，且流暢性水平是MS患者神經(jīng)功能障礙的敏感指標(biāo)。但是MS患者執(zhí)行功能的評(píng)定易受抑郁影響，需要注意。

1.5 視覺感知功能有關(guān)視覺感知功能的研究很少，大約1／4以上的MS患者可能存在視覺感知功能障礙［12］。初級(jí)視覺問題可能會(huì)使患者難以完成有視覺需求的更高級(jí)別的認(rèn)知任務(wù)。

2 多發(fā)性硬化認(rèn)知功能的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)方法

鑒于MS認(rèn)知障礙的高發(fā)生率，因此對(duì)臨床醫(yī)生和研究人員來說選擇敏感性高、特異性強(qiáng)的簡(jiǎn)明精神量表對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估并做出診斷非常必要。已有研究表明由Rao等［13］提出簡(jiǎn)明重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn) （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）有68%的敏感性和85%的特異性，該套測(cè)驗(yàn)包括12個(gè)分測(cè)驗(yàn)，可概括成5組神經(jīng)心理狀態(tài)：即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意功能、延遲記憶。即刻記憶得分來自詞匯學(xué)習(xí)和故事回憶兩個(gè)分測(cè)驗(yàn)。視覺廣度得分來自圖形復(fù)制和線條定位。言語功能得分來自圖畫命名和詞語流暢性測(cè)驗(yàn)。注意功能得分來自數(shù)字廣度和編碼測(cè)驗(yàn)。延遲記憶得分來自詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶和圖形回憶。此外，MS專家國(guó)際會(huì)議制定了MS認(rèn)知功能最佳評(píng)估測(cè)驗(yàn)——MS認(rèn)知功能最小評(píng)估測(cè)驗(yàn)（minimal assessment of cognitive function in MS，MACFIMS）［14］，現(xiàn)已被推薦用于MS患者中。該測(cè)試條目是由七個(gè)測(cè)試組成，包括評(píng)估語義流暢性的口語聯(lián)想支配測(cè)試（controlled oral-word association test，COWAT），評(píng)估學(xué)習(xí)和記憶功能的加利福尼亞語言學(xué)習(xí)測(cè)試（第二版）（California verbal learning test，Second Edition，CVLT-Ⅱ）和簡(jiǎn)版視覺空間記憶測(cè)試（修）（brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R），評(píng)估執(zhí)行功能的 Delis-Kaplan執(zhí)行功能系統(tǒng)分類測(cè)驗(yàn)（D-KEFS），評(píng)估信息處理速度和工作記憶的同步聽覺連續(xù)增加測(cè)試 （paced auditory serial addition test，PASAT）和符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)（symbol digit modalities test，SDMT），評(píng)估視覺處理速度的判斷線定位測(cè)驗(yàn)（judgment of line orientation test，JOLO），并已證明對(duì)MS患者的認(rèn)知障礙敏感。

3 多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙對(duì)日常生活的影響

在MS時(shí)，認(rèn)知障礙與患者的功能性活動(dòng)狀態(tài)有密切的聯(lián)系。Rao等［15］發(fā)現(xiàn)，與單純軀體殘疾而無認(rèn)知障礙的患者相比，存在認(rèn)知障礙的患者較少參與社交和業(yè)余活動(dòng)，找到工作的機(jī)會(huì)減小，做日常家務(wù)有較多的困難，在日常生活中需要更多的支持，并且更容易受精神疾病所侵害。患者存在的這些社會(huì)限制和家庭限制與認(rèn)知功能降低及其程度有關(guān)，而不依賴于軀體的殘疾。此為，50%～80%的MS患者在發(fā)病10年內(nèi)失業(yè)，其常歸因于認(rèn)知障礙，尤其是信息加工效率、記憶和執(zhí)行功能障礙被認(rèn)為是造成維持工作困難的原因，就各種日?；顒?dòng)的完成情況而言，盡管軀體殘疾相當(dāng)重要，但它卻不能解釋MS患者在許多日常生活活動(dòng)中所遇到的難度的程度，尤其是在那些需要大量認(rèn)知負(fù)荷的活動(dòng)中［4］。

近年來也有研究表明認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量之間存在明顯的相關(guān)性，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但Glanz等［16］以早期MS患者為研究對(duì)象，其認(rèn)知障礙和身體殘疾程度都很輕微，采用標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知評(píng)估工具 （BRB-N）和專門的生活質(zhì)量評(píng)定量表，評(píng)估認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量之間的關(guān)系，研究結(jié)果表明在任何情況下與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能之間輕度相關(guān)。Baumstarck-Barrau等［17］以各種類型的MS患者為研究對(duì)象的一項(xiàng)研究得到與Glanz一致的結(jié)果。上述研究樣本量小、身體殘疾程度較輕，還需要大型試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的可能機(jī)制

已有大量研究表明白質(zhì)病灶的負(fù)荷和大腦的萎縮與MS認(rèn)知障礙有關(guān)。Bermel和Benedictt發(fā)現(xiàn)分別測(cè)量MS患者兩側(cè)尾狀核比率和第三腦室寬度來代表全腦萎縮，能夠更好地預(yù)測(cè)認(rèn)知功能減退。病灶的位置與特定的認(rèn)知能力的表現(xiàn)有關(guān)，左側(cè)額葉萎縮與言語記憶有關(guān)，而右側(cè)額葉萎縮與視覺記憶和工作記憶有關(guān)［4］。最近，應(yīng)用雙翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列量化大腦皮層病灶的負(fù)荷發(fā)現(xiàn)，MS患者隨著時(shí)間的推移，皮質(zhì)病變?cè)黾优c神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的表現(xiàn)有關(guān)，且皮質(zhì)病變和萎縮被證明是MS認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［18］。

5 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙治療的選擇

認(rèn)知障礙的治療包括藥物治療和認(rèn)知康復(fù)治療。目前，已對(duì)兩種藥物治療的療效進(jìn)行了研究。這兩種方法是緩解疾病的治療和改善癥狀的治療 （專門用以改善認(rèn)知功能為目標(biāo)的藥物治療）。

5.1 藥物治療

5.1.1 緩解疾病的藥物 （disease-modifying drug，DMD）治療DMDs的使用（如，INFβ-1a，INFβ-1b和醋酸格拉太咪爾［GA］）已經(jīng)大大改善了MS的患者的預(yù)后。DMDs已被證實(shí)可以改善臨床癥狀的復(fù)發(fā)、病情惡化，并已獲準(zhǔn)作為RRMS的一線治療藥物。由于DMD的治療可以減輕炎癥過程，并預(yù)防新的腦損傷或腦萎縮的進(jìn)展，DMDs還可能對(duì)MS的患者的認(rèn)知有益。已有研究證實(shí)INFβ-1a，INFβ-1b對(duì)認(rèn)知有益，且INFβ-1a對(duì)加工速度、學(xué)習(xí)和記憶力明顯有益，而在 CIS患者中，早期開始INFβ-1b在CIS患者治療可預(yù)防認(rèn)知功能下降。對(duì)GA進(jìn)行的研究顯示其對(duì)認(rèn)知無明顯益處［19］。

5.1.2 改善癥狀的藥物治療 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）最初應(yīng)用于由于膽堿能神經(jīng)元缺失引起的阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的治療。MS沒有膽堿能神經(jīng)元缺失，但有證據(jù)表明存在膽堿能活動(dòng)減少。膽堿能活動(dòng)減少可能是由于脫髓鞘和軸突橫斷引起的膽堿能通路破壞。由于受損軸突傳導(dǎo)阻滯，這種損害可以擾亂神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)［1］。先后有兩個(gè)研究觀察到，使用毒扁豆堿可以改善MS患者的詞語學(xué)習(xí)和記憶，然而，由于其半衰期短且存在嚴(yán)重的副作用，故限制使用［1］。多奈哌齊在改善MS患者認(rèn)知功能嘗試中得到很多關(guān)注。已有七個(gè)試驗(yàn)表明多奈哌齊可明顯改善患者的學(xué)習(xí)和記憶能力、復(fù)雜注意力和信息處理速度［20］。但是，最近Krupp等［21］的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，多奈哌齊10 mg，治療24周并沒有明顯改善MS患者的認(rèn)知表現(xiàn)?？ò屠∈且环N中樞性膽堿酯酶抑制劑，對(duì)認(rèn)知加工過程中出現(xiàn)的可能的自適應(yīng)功能改變進(jìn)行急性調(diào)制。Shaygannejad等［22］的一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，給予30例MS患者卡巴拉汀治療12周后，沒有發(fā)現(xiàn)治療組患者的記憶力較對(duì)照組明顯改善。

鹽酸金剛烷胺和匹莫林通常用于治療MS的疲勞，且已有研究表明有治療效果。Geisler等［23］應(yīng)用鹽酸金剛烷胺和匹莫林治療MS認(rèn)知障礙的研究未顯示其有療效。此外，在一項(xiàng)應(yīng)用銀杏制劑治療MS認(rèn)知的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中觀察到，銀杏制劑對(duì)認(rèn)知沒有作用，然而，其可以提高Stroop測(cè)試的成績(jī)，這表明銀杏制劑對(duì)使用Stroop測(cè)試評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域有作用，Stroop測(cè)驗(yàn)是評(píng)定抵制干擾和加工速度的測(cè)驗(yàn)［24］。

5.2 認(rèn)知康復(fù)目前，有關(guān)MS認(rèn)知康復(fù)的研究還很少，但已有一些研究報(bào)道認(rèn)知康復(fù)對(duì)MS患者有益。MS認(rèn)知康復(fù)的目的旨在改善患者的注意力、交流技能及記憶障礙。

有4項(xiàng)研究涉及MS患者注意力的恢復(fù)，其中有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)接受專門康復(fù)訓(xùn)練的MS患者注意力明顯改善，而另2項(xiàng)研究未證實(shí)有效。有關(guān)MS患者執(zhí)行功能康復(fù)的研究有2個(gè)，在Lincoln等［25］的研究中發(fā)現(xiàn)沒有療效，而另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在一項(xiàng)戰(zhàn)略性應(yīng)用測(cè)驗(yàn)中有明顯改善。迄今為止，有關(guān)MS認(rèn)知康復(fù)的研究中，學(xué)習(xí)和記憶功能得到最多的關(guān)注，有8項(xiàng)研究涉及該領(lǐng)域。Chiaravalloti等［26］應(yīng)用“故事回憶技巧”改善MS患者學(xué)習(xí)和記憶能力，該研究發(fā)現(xiàn)，中-重度記憶障礙的MS患者學(xué)習(xí)能力明顯改善，而輕度記憶障礙的MS患者改善不明顯，接受治療的MS患者自我報(bào)告記憶能力明顯改善?！肮适禄貞浖记伞笔且环N利用語境和想象力改善學(xué)習(xí)能力的方法，這種方法被推薦做為MS患者學(xué)習(xí)和記憶能力康復(fù)的實(shí)踐指南。其他幾個(gè)研究盡管設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，但也有些研究結(jié)果表明，MS患者的記憶和學(xué)習(xí)能力可以通過記憶康復(fù)項(xiàng)目得到改善［25］?，F(xiàn)在一些研究人員也開始研究一些特殊的提高記憶力的方法對(duì)MS患者的療效，這些特殊的技術(shù)如自學(xué)［27］和分散學(xué)習(xí)方法［28］可以顯著提高M(jìn)S患者的學(xué)習(xí)和記憶能力，而信息的簡(jiǎn)單重復(fù)卻無益處［29］。盡管信息處理速度是MS認(rèn)知障礙的主要領(lǐng)域，但至今沒有專門有關(guān)處理速度的康復(fù)研究，因此，未來進(jìn)一步的研究需要將處理速度專門重點(diǎn)研究或是納入到整個(gè)康復(fù)治療中［25］。有4項(xiàng)研究也探討非特異性認(rèn)知康復(fù)治療方案對(duì)MS患者的療效，其中有些研究發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知益處，而另外一些研究未證實(shí)對(duì)認(rèn)知有益［25］。

目前，有關(guān)MS認(rèn)知康復(fù)的研究還處于起步階段，這些研究大多數(shù)存在嚴(yán)重的方法學(xué)缺陷，如樣本量小、隨訪時(shí)間短且缺乏詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)判斷改善的結(jié)果，因而我們能夠從現(xiàn)有研究中的得到結(jié)論相當(dāng)有限，未來需要更多方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯恳源_定各種認(rèn)知康復(fù)方法的有效性和療效，并給出具體的建議。

6 總結(jié)與展望

認(rèn)知障礙是MS的常見的癥狀，對(duì)患者的生活質(zhì)量及其家庭都具有嚴(yán)重的負(fù)面影響，但是由于缺乏可靠、簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、可以快速管理、且已經(jīng)在MS患者中得到驗(yàn)證的測(cè)評(píng)工具，使得常規(guī)的認(rèn)知檢測(cè)在臨床中還不是很常見。因此，我們需要有一種簡(jiǎn)便有效的措施將認(rèn)知功能的評(píng)估納入到MS患者的日常管理中。試圖改善MS患者認(rèn)知功能的研究還處于起步階段，并且未來研究的重點(diǎn)應(yīng)是改善MS患者的個(gè)人生活。有關(guān)改善MS患者認(rèn)知功能的藥物治療和行為治療的研究還很少，且所采用的方法還不夠嚴(yán)謹(jǐn)。因此，未來的研究必須應(yīng)用最佳的研究策略，以便能夠?qū)S認(rèn)知障礙的藥物治療或者認(rèn)知康復(fù)提供具體建議，使這種高發(fā)病率和高度致殘的癥狀能夠得到最佳的管理。

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10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.017

* 昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（昆明 650032）

△保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科