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磁性熱敏脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

2012-01-25 08:14陳召紅劉皈陽(yáng)
關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體磁性磁場(chǎng)

陳召紅,劉皈陽(yáng)

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科,北京 100048)

磁性熱敏脂質(zhì)體(magnetic thermosensitive liposomes,MTSLs)是近年發(fā)展起來(lái)的一類重要的靶向型制劑[1-2],它是熱敏脂質(zhì)體中加入磁性物質(zhì)再加治療藥物制成[3-4],可以在外加磁場(chǎng)的作用下隨血液循環(huán)聚集到靶器官[5],在不加磁場(chǎng)或正常體溫條件下可使包裹在脂質(zhì)體中的藥物緩慢、平穩(wěn)釋放并起到藥品儲(chǔ)庫(kù)作用;而在體外交變磁場(chǎng)作用下產(chǎn)熱達(dá)到熱敏脂質(zhì)體相變溫度而控制包裹在脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放,以達(dá)到在腫瘤組織靶向、多次、脈沖式給藥的效果。與普通脂質(zhì)體相比,MTSLs具有更強(qiáng)的組織靶向性和控釋特性,而成為重要的靶向載體制劑。下面就MTSLs的制備、磁定位靶向性和熱敏釋藥性研究進(jìn)行綜述。

1 磁性納米材料性質(zhì)及常用材料

磁性納米材料在MTSLs中主要起導(dǎo)向和定位作用,而這種作用必須通過(guò)外加磁場(chǎng)才能實(shí)現(xiàn)。因此,為保證MTSLs的有效性、安全性和靶向性,磁性納米材料應(yīng)具備以下條件[6]:①響應(yīng)性:具有較好的磁場(chǎng)響應(yīng)性,靶部位放置外磁場(chǎng)后,經(jīng)過(guò)靶部位的載體能100%滯留在靶部位;應(yīng)有較大的磁導(dǎo)率和磁感應(yīng)強(qiáng)度,外加磁場(chǎng)則應(yīng)有適宜磁場(chǎng)強(qiáng)度,以達(dá)到導(dǎo)向和定位目的,并控制到需要的釋放速度;②靶向性:載體粒徑小,能自由通過(guò)最小內(nèi)徑毛細(xì)血管到達(dá)靶部位,不發(fā)生異位栓塞和滯留;循環(huán)半衰期足夠長(zhǎng)以確保到達(dá)靶部位;能在靶部位準(zhǔn)確定位;不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system,RES)和其他正常細(xì)胞攝取;注射用MTSLs所含磁性物質(zhì)的粒徑應(yīng)為10~20 nm,最大不超過(guò)100 nm。③安全性:致熱原性小,能攜帶多種化療藥物。④有效性:載體能攜帶足量的藥物,使靶部位藥物濃度達(dá)到治療濃度;在靶部位活性藥物的釋放速度能控制并且可以預(yù)測(cè)。⑤相容性:抗原性小和生物相容性大,載體或其生物降解產(chǎn)物能被體內(nèi)清除或被人體吸收代謝。⑥實(shí)用性:理化性質(zhì)恒定,有效期長(zhǎng),便于儲(chǔ)存與臨床使用。

通常應(yīng)用的磁性納米物質(zhì)有純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦石、正鐵酸鹽和鐵鈷合金等。特別是具有較高的磁導(dǎo)率的Fe3O4和Fe2O3磁性材料的應(yīng)用較多。作為磁性藥物納米粒所需的磁性氧化鐵,其粒度越小越好,一般直徑為10~20 nm。

Fe3O4磁性納米粒的制備方法主要可分為物理法和化學(xué)法,尤以共沉淀法、氧化沉淀法、微乳液法、溶膠-凝膠法和機(jī)械球磨法最為常用[7]。共沉淀法是目前制備納米Fe3O4的最廣泛應(yīng)用的方法。磁性物質(zhì)通常以磁化率衡量磁性物質(zhì)在磁響應(yīng)強(qiáng)度。磁導(dǎo)率高則磁響應(yīng)強(qiáng)度大。磁性物質(zhì)粒子對(duì)磁響應(yīng)的敏感性有影響,一般以橢球形或近球粒子為好。

2 磁性熱敏脂質(zhì)體的制備

目前,MTSLs常用的制備方法包括薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、前體脂質(zhì)體法和注入法[8]等。由于人體對(duì)溫度的耐受程度是有限制的,超過(guò)45℃的高溫會(huì)對(duì)人體造成傷害,因此大大限制了制備MTSLs的脂質(zhì)材料,只有二棕櫚酰磷脂酰膽堿(1,2-dipalmitoyl-Sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰甘油〔1,2-dipalmitoyl-Sn-glycero-3-phospho-(1'-racglycerol),DPPG〕和二棕櫚酰神經(jīng)鞘磷脂(1,2-dipalmitoyl-Sn-glycero-sphingomyelin,DPSP)的相變溫度合適[9]。

周平紅[10]采用逆相蒸發(fā)法制備磁性多柔比星(阿霉素)納米脂質(zhì)體,將DPPC、膽固醇和DSPE-PEG脂質(zhì)按一定比例溶于氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑,加入待包封物質(zhì)的水溶液,進(jìn)行短時(shí)超聲形成穩(wěn)定的水/油單相體系,然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑,一定的水合介質(zhì)水合后形成脂質(zhì)體,平均直徑130 nm,透射電子顯微鏡下觀察脂質(zhì)體規(guī)整均一成圓形或橢圓形微球體,其中磁性顆粒均勻分布在脂質(zhì)體中脂質(zhì)體表面有清晰可見的指紋狀螺旋。Pradhan等[11]制備的包載葉酸MTSLs所用 DPPC∶膽固醇∶DSPE-PEG 2000∶DSPE-PEG 2000-葉酸的最優(yōu)化摩爾比為 80∶20∶4.5∶0.5,粒徑為(184±1)nm,而單純DPPC制備 MTSLs,粒徑為(140±28)nm,DPPC∶膽固醇摩爾比為80∶20,粒徑為(192±43)nm,DPPC∶膽固醇∶DSPE-PEG摩爾比為80∶20∶5,粒徑為(140±15)nm。曾昭武等[12]按比例精密稱取 DPPC,MPPC,DSPE-PEG2000(質(zhì)量比為 3∶1∶0.4),反相蒸發(fā)除去有機(jī)溶媒,用 0.22 μm 一次性過(guò)濾器過(guò)濾,采用Sephadex G-50色譜柱分離游離藥物得到替加氟長(zhǎng)循環(huán)MTSLs,其平均粒徑為126 nm左右,具有強(qiáng)磁性和超順磁性,包封率在65%左右,在42℃左右能產(chǎn)生突釋效果。

3 磁性熱敏脂質(zhì)體的磁定位靶向性

MTSLs靶向性評(píng)價(jià)常以相對(duì)攝取率(re)、靶向效率(te)和峰濃度比(ce)來(lái)衡量。相對(duì)攝取率指MTSLs體有磁場(chǎng)情況和無(wú)磁場(chǎng)情況在各器官或組織的曲線下面積(area under curve,AUC)的比值,re=AUC有磁場(chǎng)/AUC無(wú)磁場(chǎng);靶向效率是指靶器官與非靶器官(如血漿)的AUC的比值;而每個(gè)組織或器官中的峰濃度比值,ce=c有磁場(chǎng)脂質(zhì)體/c溶液表明有磁場(chǎng)情況下脂質(zhì)體改變藥物分布的結(jié)果。

王璐璐等[13]用HPLC研究甲氨蝶呤磁靶向脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的組織分布,尾靜脈注射甲氨蝶呤溶液、磁靶向脂質(zhì)體(無(wú)磁場(chǎng))和磁靶向脂質(zhì)體(外加磁場(chǎng)),無(wú)磁場(chǎng)的脂質(zhì)體分布趨向于:肝>脾>血>腎,腎中的靶向百分比僅為0.69%;有磁場(chǎng)的脂質(zhì)體組織靶分布變?yōu)?肝>腎>脾>血,腎靶向百分比提高到4.26% ,提高了6倍;有磁場(chǎng)脂質(zhì)體組的相對(duì)攝取率(re)為4.885(>1);峰濃度比(ce)為 2.015,均高于其他組織。研究表明,有磁場(chǎng)存在的情況下能夠誘導(dǎo)脂質(zhì)體更多地在靶部位即腎集中,具有物理化學(xué)靶向作用。曾昭武等[14]研究替加氟磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和組織靶向性,磁控并加熱的替加氟磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體組的肝內(nèi)8 h藥時(shí)ADC是游離替加氟組的17.4倍,是替加氟長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體組的3.9倍,驗(yàn)證了替加氟磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體具有良好的磁響應(yīng)性。

Li等[15]制備精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸短肽(Arg-Gly-Asp,RGD)-順MTSLs,通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)確定其受體靶向性,觀察其理化特性并對(duì)荷瘤大鼠進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影。在0.5~4 h內(nèi)靶向釓噴酸葡胺脂質(zhì)體(targeting gadolinium DTPA liposomes,T-Gd-LP)進(jìn)入荷瘤大鼠腫瘤組織的百分?jǐn)?shù)由(3.71±0.53)%達(dá)到最大值(16.27±1.66)%,24 h內(nèi)又降低到(9.11±1.12)%,而非靶向釓噴酸葡胺脂質(zhì)體(non-targeting gadolinium DTPA liposomes,NT-Gd-LP)在腫瘤組織濃度一直處于低水平且無(wú)顯著變化。研究證明,RGD-順MTSLs T-Gd-LP可克服小分子對(duì)比劑快速?gòu)浬⒌娜秉c(diǎn),具有優(yōu)良的血池特性與腫瘤組織靶向性。劉峴等[16]制備長(zhǎng)效循環(huán)順磁性脂質(zhì)體,觀察其理化特性并對(duì)健康大鼠進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)的磁共振造影(magnetic resonance imaging,MRI)效果。曲海源等[17]合成以RGD短肽為親和成分的靶向性超順磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,并通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)確定其受體靶向性,探討其用于腫瘤受體成像的可能性。Fortin-Ripoche等[18]和 Dandamudi[19]還通過(guò)外加磁場(chǎng)來(lái)使超順磁性脂質(zhì)體在腫瘤部位聚集。國(guó)外體外細(xì)胞學(xué)MRI成像研究大多應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)實(shí)驗(yàn)專用儀器及專用線圈,以得到高分辨率、高信噪比圖像[20]。

4 磁性熱敏脂質(zhì)體的熱敏釋藥性

MTSLs在一定靜磁場(chǎng)作用下滯留在靶部位后,它通過(guò)電磁波將其局部加熱,與溫度達(dá)到熱敏脂質(zhì)材料的相變溫度時(shí),脂質(zhì)體雙分子膜由“凝膠”態(tài)轉(zhuǎn)變到“液晶”態(tài)結(jié)構(gòu),其磷脂的脂酰鏈紊亂度及活動(dòng)度增加,膜的流動(dòng)性增大,所包封藥物的釋放速率增大,在42℃左右能產(chǎn)生突釋效果藥物釋放量可達(dá)到90%以上,從而可提高M(jìn)TSLs的靶向性和藥物的生物利用度。到目前已經(jīng)有多人研究用交變磁場(chǎng)、微波和激光等觸發(fā)藥物從MTSLs釋放。

Masuko等[21]首次探討了右旋糖酐磁珠MTSLs作為腫瘤熱療劑進(jìn)行局部熱療的可能性。500 kHz低頻磁場(chǎng)對(duì)體外MTSLs懸浮液和體內(nèi)注射有 MTSLs的腫瘤部位加熱到42℃,得到結(jié)論為:每立方厘米腫瘤體積中加15 mg鐵已足夠用于交變磁場(chǎng)局部加熱。Viroonchatapan等[22]研究了不同濃度的右旋糖酐磁珠懸浮液置于37℃水浴中時(shí)在500 kHz交變磁場(chǎng)作用下的溫度上升情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.5 μl右旋糖酐磁珠量浮液250 mmol·L-1在60 s后穩(wěn)定在42℃左右,并以此為依據(jù)研究了包封右旋糖酐磁珠量為250 mmol·L-1的MTSLs在42℃和37℃ 時(shí)于牛血清和Sorensen緩沖液中的藥物釋放,得到在牛血清中的釋放率比Sorensen緩沖液略高,而在42℃時(shí)的藥物釋放率是37℃的5倍以上。

Babincova等[23-24]發(fā)現(xiàn)鐵磁性粒子為不同濃度制備的多柔比星磁性脂質(zhì)體懸浮液通過(guò)永久磁場(chǎng)使MTSLs儲(chǔ)積于腫瘤組織血管靶區(qū),然后在3.5 MHz,1.5 mT高頻交變磁場(chǎng)發(fā)熱而引起藥物的大量釋放。通過(guò)這樣的方法可以實(shí)現(xiàn)藥物以儲(chǔ)庫(kù)的方式儲(chǔ)存于病變組織血管,達(dá)到靶向、多次、脈沖的治療效果。Zhu等[25]研究包載了右旋糖酐磁性納米粒的甲氨蝶呤MTSLs的體內(nèi)外釋放規(guī)律,當(dāng)環(huán)境溫度在37℃時(shí),24 h內(nèi)有60%的甲氨蝶呤在MTSLs中未進(jìn)行釋放,當(dāng)溫度由37℃上升至41℃時(shí),30 min內(nèi)甲氨蝶呤釋放率從20%達(dá)到80%。并且在10 min內(nèi)甲氨蝶呤釋放率達(dá)到70%,60 min內(nèi)甲氨蝶呤釋放率達(dá)到90%。

Li等[26]研究了在高熱條件下羧基熒光素(carboxyfluorescein,CF)MTSLs的釋放,通過(guò)熒光檢測(cè)法測(cè)定其在血清中的藥物釋放濃度,并且CF的釋放率隨著DSPE-PEG2000濃度的增加而增加,然而在6%DSPE-PEG2000濃度時(shí),CF MTSLs滲漏率增大,故選擇5%的DSPE-PEG2000濃度作為CF TMSLs的最優(yōu)處方配比。通過(guò)激光檢測(cè)CF在體內(nèi)的釋放率,測(cè)定溫度分別在37℃,39.5℃和41℃。結(jié)果證明,CF在體內(nèi)的釋放溫度需要>41℃,此時(shí)CF MTSLs才能有效釋放。Djanashvili等[27]研究制備包封有鈣黃綠素與 1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四醋酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N″,N?-tetraacetic acid,DOTA)螯 合 劑 的MTSLs,用荷載博來(lái)霉素(bleomycin,BLM)黑色素瘤的小鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)并用熒光檢測(cè)法測(cè)定,靜脈注射4.2 μmol·L-1的DOTA-MTSLs并通過(guò)激光檢測(cè)DOTA在體內(nèi)的釋放率,在小鼠37℃的正常體溫時(shí),30 min內(nèi)未檢測(cè)到信號(hào),當(dāng)溫度加熱到41~42℃時(shí),5 min內(nèi)檢測(cè)到強(qiáng)烈信號(hào),當(dāng)溫度下降至正常體溫時(shí),釋放過(guò)程終止。

5 目前尚存在的問(wèn)題

由于影響MTSLs的因素很多,現(xiàn)目前主要集中如下難題需要解決:①M(fèi)TSLs的制備,關(guān)鍵問(wèn)題在保證藥物高包封率的情況下同時(shí)獲得熱敏性和磁響應(yīng)性,要做到這3點(diǎn),必須選擇具有合適相變溫度的合成磷脂,合成磷脂相變溫度太低可能造成熱敏脂質(zhì)體尚未達(dá)到病變部位就提前釋藥,相變溫度過(guò)高時(shí)則在體外交變磁場(chǎng)加熱條件下不能及時(shí)釋放藥物而達(dá)不到治療效果;同時(shí)也必須將一定量的磁性納米粒子包封于熱敏脂質(zhì)體中,通過(guò)磁響應(yīng)性檢測(cè)與測(cè)定藥物包封率達(dá)到目的符合要求的載藥MTSLs。② MTSLs常用動(dòng)脈導(dǎo)管給藥、靜脈注射給藥、經(jīng)口和局部給藥(瘤周、瘤體基底部或胃腸道)等方式給藥[28],但針對(duì)不同部位和不同腫瘤,使用何種途徑給藥,外加大多磁場(chǎng)強(qiáng)度、載體粒徑多大才能吸引磁性顆粒到達(dá)靶部位,同時(shí)可減少RES的清除,才能夠有較大的磁導(dǎo)率和磁感應(yīng)強(qiáng)度,以達(dá)到導(dǎo)向和定位目的,并控制到需要的釋放溫度與速度。③電磁波或交變磁場(chǎng)用于MTSLs藥物控釋還有待細(xì)致的研究和全面的認(rèn)識(shí),比如電磁波的頻率、強(qiáng)度及作用時(shí)間與磁性顆粒的大小、含量等對(duì)藥物釋放的決定作用等。MTSLs溫度上升與腫瘤組織內(nèi)的熱傳導(dǎo)和外場(chǎng)的加熱有關(guān),而外場(chǎng)的加熱與MTSLs電磁或交變磁場(chǎng)參數(shù)緊密相關(guān),MTSLs的電磁參數(shù)在電磁波各個(gè)頻段是不一樣的,這導(dǎo)致MTSLs對(duì)電磁波的吸收不一樣,從而其溫度上升的情況也不一樣。因此測(cè)量MTSLs的電磁或交變磁場(chǎng)參數(shù)并選擇合適的電磁波頻交變頻率段用于MTSLs的藥物控釋是非常重要和必要的。

6 展望

MTSLs具有良好的載藥性、磁靶向性、熱敏釋藥性及生物相容性,成為醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),具有廣闊的應(yīng)用前景。目前MTSLs在腫瘤靶向給藥、MRI、磁性分離、熱療和組織工程等多方面顯示出了巨大的優(yōu)越性,但目前有關(guān)MTSLs的研究尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段,如何更好地進(jìn)入臨床使用,還要進(jìn)行深入的研究,MTSLs在體內(nèi)的穩(wěn)定性、同進(jìn)針對(duì)不同部位和不同腫瘤,外加大多磁場(chǎng)強(qiáng)度、載體粒徑多大才能吸引磁性顆粒到達(dá)靶部位、作為給藥載體的可控?zé)崦翎尫判浴TSLs在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)等。隨著醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)、生物學(xué)與電磁學(xué)的進(jìn)一步結(jié)合,相信在不久的將來(lái)MTSLs的靶向性藥物會(huì)取得突破性進(jìn)展,更為廣泛地為臨床服務(wù)。

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