NF-κB通路介導(dǎo)的正反饋環(huán)路將小鼠Ras的活性放大至病理水平

產(chǎn)生Ras活性突變體的基因突變已在幾種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致癌變。然而，這些突變也常見(jiàn)于健康個(gè)體，尚不能將之確定為癌癥的生物標(biāo)志物。目前較為明確的是，Ras活性的升高在Ras誘導(dǎo)的癌變中起著關(guān)鍵的作用。不過(guò)，到底是哪種潛在機(jī)制使得Ras活性達(dá)到病理水平尚待研究。

Daniluk等的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體存在致癌性Ras時(shí)，炎癥刺激可啟動(dòng)核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路參與的正反饋環(huán)路，最終導(dǎo)致Ras活性被放大至病理水平。對(duì)野生型小鼠來(lái)說(shuō)，常規(guī)的炎癥刺激對(duì)Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響是瞬時(shí)過(guò)程，沒(méi)有長(zhǎng)期的后續(xù)效應(yīng)。相反，在同樣的炎癥刺激下，表達(dá)生理水平致癌性K-Ras的小鼠會(huì)產(chǎn)生持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間的Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，導(dǎo)致慢性炎癥和癌前胰腺損傷。若造成NF-κB激酶2抑制劑(IKK2)的表達(dá)缺失或抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)的活性，則可阻斷上述炎癥刺激的效應(yīng)。同樣，在表達(dá)致癌性K-Ras的小鼠中，促進(jìn)活化的IKK2或COX-2表達(dá)，或使用LPS，都可導(dǎo)致慢性炎癥和癌前胰腺損傷。

上述結(jié)果都支持如下假說(shuō)：當(dāng)存在致癌性Ras時(shí)，炎癥刺激激活了COX-2參與、NF-κB介導(dǎo)的正反饋機(jī)制，從而將Ras活性放大致病理水平。由于很大一部分成年人在大腸、胰腺和肺等組織中存在Ras的突變，阻斷這一正反饋環(huán)路有望成為預(yù)防癌癥的一項(xiàng)重要手段。

J Clin Invest, 2012, 122(4):1519-1528(唐清亮)