余細(xì)勇

(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

影響胚胎發(fā)育的環(huán)境因素有三個(gè)方面，即母體周圍的外環(huán)境、母體的內(nèi)環(huán)境和胚胎周圍的微環(huán)境。胚胎周圍的微環(huán)境即干細(xì)胞巢(niche)。Niche為干細(xì)胞生存、自我更新以及分化提供了相對(duì)穩(wěn)定的微環(huán)境，能恰如其分地調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)。這一微環(huán)境由和干細(xì)胞相鄰的各種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)以及多種細(xì)胞因子等構(gòu)成，相互調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)自我更新和分化的平衡調(diào)控。一旦這種平衡被打破，則干細(xì)胞的分化將出現(xiàn)異常，導(dǎo)致組織器官的發(fā)育異常。目前的研究還不清楚niche是通過什么途徑，什么機(jī)制去影響并決定干細(xì)胞向心臟細(xì)胞分化的命運(yùn)。

Niche與干細(xì)胞的相互作用包括直接作用和間接作用。細(xì)胞間的間接作用源于自分泌、旁分泌甚至是內(nèi)分泌的眾多的細(xì)胞因子對(duì)干細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控。我們的研究顯示類胰島素生長因子(IGF－1)通過SDF－1/CXCR4通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)遷移。其它因子如Wnt信號(hào)通路及其產(chǎn)生此信號(hào)的細(xì)胞也對(duì)niche具有重要的調(diào)節(jié)作用。經(jīng)典信號(hào)通路Wnt3a促進(jìn)MSCs增殖，而非經(jīng)典信號(hào)通路Wnt5a的作用具有兩面性，在不同的環(huán)境中發(fā)揮抑制或促進(jìn)MSCs增殖的作用。

先天性心臟病(CHD)是由于胚胎心臟在發(fā)育過程中受某種因素刺激而引起的心臟和大血管發(fā)育受阻和異常造成的心臟缺陷。臨床上約有60%CHD病人并無遺傳異常的事實(shí)提示我們:在DNA序列不變化的情況下，表觀遺傳的改變可導(dǎo)致CHD。在胚胎發(fā)育過程中，miR－1促進(jìn)心臟祖細(xì)胞的形成，但是miR－133抑制此過程。心肌特異轉(zhuǎn)錄因子GATA4通過與心肌增強(qiáng)子－2(myocyte enhancer factor－2，MEF－2)和NKx2.5等結(jié)合調(diào)節(jié)心肌特異性基因MHC、MLC1/3、心肌肌鈣蛋白C(cTnC)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)和心房利鈉肽(ANP)。我們的研究結(jié)果顯示:將GATA4、Mef2c和Tbx5等基因或蛋白共同轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞或者間充質(zhì)干細(xì)胞，以誘導(dǎo)其向心肌樣細(xì)胞分化，結(jié)果顯示，有70.6%細(xì)胞表達(dá)α－MHC，轉(zhuǎn)染后1周，α－MHC陽性細(xì)胞中，有80%表達(dá)cTnT，顯示出良好的應(yīng)用前景。