吳芳新，王 衛(wèi)，魏 強(qiáng)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的全身性疾病。艾滋病毒對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的攻擊導(dǎo)致其在抗HIV/SIV感染中存在很大程度的局限性［1］。而天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗病原體入侵的第一道屏障，在病原體侵入機(jī)體的早期階段，特異性免疫還未被充分激活之前，天然免疫系統(tǒng)在病原體的控制和清除中發(fā)揮著重要的作用［2］。自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)作為天然免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，其在HIV/SIV感染中抗病毒的免疫機(jī)制成為近幾年研究熱點(diǎn)問(wèn)題。

以非MHC限制性方式識(shí)別殺傷腫瘤或病毒感染靶細(xì)胞已成為人們對(duì)NK細(xì)胞的普遍共識(shí)。近年來(lái)許多研究表明，NK細(xì)胞通過(guò)更為復(fù)雜的受體配體相互作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)其自身活性調(diào)節(jié)，發(fā)揮免疫功能。感染早期NK細(xì)胞被誘導(dǎo)迅速活化擴(kuò)增，分泌一系列細(xì)胞因子，在發(fā)揮殺傷作用的同時(shí)，對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活也具有一定的促進(jìn)作用，最終將體內(nèi)病毒復(fù)制控制在較低水平［3］。在 HIV/SIV感染早期，NK細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)與普通病毒感染相似［4］，并沒有引起天然免疫或適應(yīng)性免疫應(yīng)答動(dòng)力學(xué)的改變［5］。但是隨著 HIV/SIV感染后疾病進(jìn)程的發(fā)展，各NK細(xì)胞亞群數(shù)量比例和組織分布都發(fā)生了很大變化，免疫功能受到抑制；而在 HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展者 (long-term non-progressors，LTNPs)或?qū)IV具有天然抵抗力的猴體內(nèi)，NK細(xì)胞的亞群數(shù)量及功能活性卻能保持正常［6］，這些都暗示NK細(xì)胞在降低HIV/SIV病毒復(fù)制水平以及疾病進(jìn)程的控制中發(fā)揮著重要作用。

1 HIV-1感染中NK細(xì)胞亞群變化特征

外周血中，NK細(xì)胞大約占單個(gè)核細(xì)胞的5～15%。根據(jù)CD56和CD16表達(dá)水平的不同，NK細(xì)胞主要分為 CD56dimCD16+、CD56briCD16-以及CD56-CD16+3個(gè)亞群［7，8，9］。CD56dimCD16+NK細(xì)胞占外周血NK細(xì)胞的80～90%，主要通過(guò)與靶細(xì)胞直接作用或者通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 作 用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞功能；CD56briCD16-NK細(xì)胞占外周血 NK細(xì)胞的2%～10%，激活后分泌大量細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其殺傷功能較弱。新近研究認(rèn)為它可能是 CD56dimCD16+NK細(xì)胞亞群的前體［10］，發(fā)育成熟度較低；CD56-CD16+NK細(xì)胞比例較小，健康人體內(nèi)不易被檢測(cè)到，殺傷力較低，是3群中最不成熟的亞群［6］。

許多的研究證據(jù)都表明隨著HIV的感染，NK細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，同時(shí)出現(xiàn)功能缺損。在HIV感染的慢性階段，NK細(xì)胞亞群比例和功能活性都發(fā)生了很大的變化［11］。CD56dimCD16+NK細(xì)胞數(shù)量大量減少，并且細(xì)胞毒性殺傷功能顯著減弱；與此同時(shí)CD56-CD16+NK細(xì)胞大量增殖并且在數(shù)量上占主導(dǎo)地位，但功能上呈現(xiàn)為殺傷與細(xì)胞因子分泌的廣泛無(wú)反應(yīng)性；而CD56briCD16-NK細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯變化，但細(xì)胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)功能明顯降低［12］。功能上無(wú)反應(yīng)性 NK細(xì)胞亞群的大量擴(kuò)增以及細(xì)胞毒性 CD56dimCD16+NK細(xì)胞的大量減少可能是NK細(xì)胞功能缺損的重要原因［13］。此外，有文獻(xiàn)推測(cè)這3個(gè)細(xì)胞亞群分別代表NK細(xì)胞的不同發(fā)育階段［13］，那么HIV的感染可能影響到NK細(xì)胞的發(fā)育階段，阻斷了NK細(xì)胞正常功能潛能的獲得過(guò)程，使其停留在幼稚階段而表現(xiàn)為功能上的失能，但這有待進(jìn)一步研究。而其免疫調(diào)節(jié)功能的異常也會(huì)影響到適應(yīng)性免疫功能的正常發(fā)揮。所以NK細(xì)胞數(shù)量減少與功能的受限可能是HIV/SIV感染后期整個(gè)免疫系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)紊亂、免疫功能耗竭，并最終導(dǎo)致AIDS的重要原因之一。高效抗逆轉(zhuǎn)錄藥物能使外周血中功能異常的CD56-CD16+NK細(xì)胞數(shù)量下降，但是正常NK細(xì)胞的數(shù)量以及其功能活性并不能得到完全恢復(fù)［14］。

2 SIV/HIV感染對(duì)NK細(xì)胞組織分布的影響

NK細(xì)胞亞群在淋巴結(jié)和粘膜相關(guān)組織中的分布與其外周血中的分布完全不同。近來(lái)許多研究表明，在HIV/SIV感染慢性階段，不同組織NK細(xì)胞亞群呈現(xiàn)重新分布的趨勢(shì)［16-17］。Brunetta等［15］認(rèn)為HIV高復(fù)制水平與NK細(xì)胞亞群在不同組織中的重新分布存在顯著相關(guān)性，而并不僅僅是外周血中NK細(xì)胞總數(shù)的減少。

NK細(xì)胞通過(guò)不同趨化因子受體調(diào)節(jié)而在外周血和不同組織中呈現(xiàn)不同的分布趨勢(shì)。SIV感染不僅影響恒河猴NK細(xì)胞亞群選擇性的增殖，而且會(huì)通過(guò)改變CCR7的表達(dá)干擾NK細(xì)胞的遷移途徑，同樣的現(xiàn)象也出現(xiàn)在 HIV感染者中［18］。正常猴體內(nèi)CD56+NK細(xì)胞表達(dá)淋巴結(jié)歸巢受體CD62L和CCR7，SIV感染誘導(dǎo)恒河猴 CD56+NK細(xì)胞和CD16-CD56-NK細(xì)胞(DN)表面腸粘膜歸巢受體α4β7表達(dá)上調(diào)，同時(shí)淋巴結(jié)趨化因子受體CCR7表達(dá)下調(diào)，使這兩群NK細(xì)胞的歸巢遷移途徑由淋巴組織轉(zhuǎn)移入腸粘膜組織［19］。這些 NK細(xì)胞表面趨化因子表達(dá)的顯著變化表明，HIV/SIV的感染可能誘導(dǎo)NK細(xì)胞向腸道組織遷移增加，同時(shí)減少了其向淋巴結(jié)的遷移。這種遷移途徑的改變是導(dǎo)致健康猴和SIV感染猴體內(nèi)NK細(xì)胞在不同組織分布差異的重要原因。

由于SIV/HIV首先在腸粘膜組織的CD4+T細(xì)胞中復(fù)制［20］，而NK細(xì)胞活化后除了通過(guò)細(xì)胞毒作用直接殺傷感染靶細(xì)胞，其分泌的IFN-r還可以通過(guò)抑制Tat誘導(dǎo)的LTR反式激活作用抵抗HIV的復(fù)制［21］。故NK細(xì)胞向腸粘膜的歸巢遷移的增加可能表明感染初期天然免疫機(jī)制在控制病毒復(fù)制中所發(fā)揮的重要免疫生理作用［22］。此外，NK細(xì)胞遷移途徑的改變也可能是導(dǎo)致其在外周血中數(shù)量與功能的失調(diào)的重要原因［23］。

3 HIV-1的復(fù)制與NK細(xì)胞功能異常的研究

HIV感染急性期 NK細(xì)胞數(shù)明顯增加，但功能異常亞群 CD56-CD16+NK細(xì)胞的并無(wú)大量增殖［16］。直到慢性感染階段，NK細(xì)胞才開始出現(xiàn)異常［24］。許多研究表明，血漿HIV高病毒血癥與NK細(xì)胞功能異常之間具有顯著地統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

在HIV-1感染發(fā)展為AIDS時(shí)，血漿中 ADCC作用依賴的Env特異性抗體滴度水平很低，且高病毒血癥的患者血漿中金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)水平升高，而 MMPs可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表面CD16分子發(fā)生內(nèi)陷，從而使CD16分子介導(dǎo)ADCC作用不能正常發(fā)揮［25］。

此外，也有研究表明 HIV-1病毒包膜蛋白Gp120與 NK細(xì)胞表面 α4β7受體直接結(jié)合，導(dǎo)致p38絲裂原蛋白激酶 MAPK磷酸化失活，造成 NK細(xì)胞殺傷和免疫調(diào)節(jié)功能降低，同時(shí)NK細(xì)胞活化異常且易于凋亡［26］。這種相互作用在CD4+T細(xì)胞中同樣存在，并且 α4β7+CD4+T細(xì)胞比 α4β7dim/-CD4+T細(xì)胞更易于被 HIV-1有效感染。Gp120與α4β7的特異性結(jié)合對(duì)HIV-1有效感染活化靶細(xì)胞并進(jìn)行高效復(fù)制和擴(kuò)散具有重要意義［27］。由于外周血NK細(xì)胞不表達(dá) CD4分子故不能被 HIV/SIV感染，但Valentin等［28］從HIV-1感染者二級(jí)淋巴器官分離出一小群能被 HIV-1有效感染的CD3-CD56+CD16+CD4+的細(xì)胞。HIV高水平復(fù)制是否可以誘導(dǎo)外周血CD4-NK細(xì)胞調(diào)節(jié)CD4分子的表達(dá)，以及Gp120與α4β7的相互作用是否能增加NK細(xì)胞對(duì)HIV-1的易感性有待進(jìn)一步研究。

4 NK細(xì)胞K IR受體與HIV感染相關(guān)性研究

NK細(xì)胞功能的發(fā)揮依賴于其表面各種受體與相應(yīng)配體相互作用［29］。免疫球蛋白樣受體 KIR是NK細(xì)胞表面的主要受體家族之一，主要表達(dá)在細(xì)胞毒性的CD3-CD56dimCD16+NK細(xì)胞亞群表面。不同KIR通過(guò)與其特異配體MHC I類分子相結(jié)合向NK細(xì)胞內(nèi)部傳遞活化或抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能活性［30］。許多研究都表明特定 KIR等位基因與特定HLA I類等位基因的聯(lián)合表達(dá)對(duì)HIV-1感染疾病進(jìn)程具有顯著影響［31-33］。通過(guò)對(duì) HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展者LTNPs的大量研究發(fā)現(xiàn)，KIR3DL1和KIR3DS受體與其配體的表達(dá)水平和相互作用有與HIV感染疾病進(jìn)程的保護(hù)具有顯著相關(guān)性［34-35］。這也從側(cè)面反映出了 NK細(xì)胞在抗 HIV感染中可能發(fā)揮的重要作用。

KIR3DS和KIR3DL1是由同一基因座位上的不同等位基因編碼的功能不同的同種異型分子［36］。激活性的KIR3DS分子與抑制性的KIR3DL1分子配體都是HLA-Bw4分子，并且該分子氨基酸序列第80位是異亮氨酸(HLA-Bw4-80I)。但正常情況下抑制性信號(hào)占主導(dǎo)。這兩種等位基因的共表達(dá)能增強(qiáng)人對(duì)HIV感染的保護(hù)，明顯延緩AIDS疾病進(jìn)程［37］。雖然KIR3DS1分子與HLA-Bw4-80I分子的相互作用機(jī)制尚不明確，但是KIR3DS+NK細(xì)胞能對(duì)HIV-1感染的Bw4-80I+CD4+T細(xì)胞發(fā)揮更強(qiáng)的脫顆粒殺傷作用，從而有效地抑制了Bw4-80I+感染靶細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制［38］。另有新的證據(jù)表明，在HIV-1急性感染期，在HLA-Bw4-80I分子表達(dá)的情況下，KIR3DS1+NK細(xì)胞優(yōu)先擴(kuò)增，并且數(shù)量維持在較高水平。此外，在高頻暴露于HIV-1卻能保持HIV-1陰性的人體內(nèi) KIR3DS轉(zhuǎn)錄子呈現(xiàn)較高水平，這都說(shuō)明KIR3DS1可能參與機(jī)體抗病毒感染的保護(hù)效應(yīng)［39］，并且 KIR3DS與其配體 HLA-Bw4-80I分子的相互作用能增強(qiáng) NK細(xì)胞對(duì) HIV-1感染和AIDS疾病進(jìn)程的控制。

KIR3DL1等位基因在不同NK細(xì)胞表面呈現(xiàn)出不同的表達(dá)水平，并且這與NK細(xì)胞的功能潛能相關(guān)［40］。在NK細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，高表達(dá)KIR3DL1的NK細(xì)胞能獲得更強(qiáng)的細(xì)胞毒性殺傷潛能［32］。抑制型受體KIR3DL1等位基因的高水平表達(dá)通過(guò)與包括HLA-B57在內(nèi)的的HLA-Bw4-80I分子結(jié)合能明顯增強(qiáng)對(duì) AIDS疾病進(jìn)程的保護(hù)［41］。由于 KIR抑制性信號(hào)占主導(dǎo)，正常機(jī)體內(nèi)，NK細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持依賴于 KIR3DL1/Bw4抑制性受體配體的結(jié)合，而當(dāng)病毒感染靶細(xì)胞表面的HIL I類分子呈低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，這種抑制作用被解除，從而使NK細(xì)胞發(fā)揮更強(qiáng)烈的殺傷效應(yīng)溶解病毒感染細(xì)胞［41］。這也表明在HIV-1感染初期誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫發(fā)揮作用之前，高表達(dá)KIR3DL1的NK細(xì)胞可能在病毒復(fù)制的有效地控制中發(fā)揮重要作用，為機(jī)體抗HIV感染提供較強(qiáng)的免疫保護(hù)反應(yīng)。但是 KIR3DL1/HLABw4-80I在HIV-1感染中的保護(hù)作用的具體機(jī)制尚不清楚，需要對(duì)其功能做進(jìn)一步研究。

此外，Wong AH等［42］人最新研究中發(fā)現(xiàn)在HIV-1感染疾病進(jìn)展中，隨著病毒載量的升高，表達(dá)抑制性受體 KIR2DL1或激活性受體 KIR2DS1的NK細(xì)胞數(shù)量減少而整體 NK細(xì)胞的脫顆粒作用顯著增強(qiáng)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在在活化程度高的CD69+NK細(xì)胞上NKp46表達(dá)缺失?？傊?，這些研究都說(shuō)明了NK細(xì)胞表面受體的調(diào)控可能在HIV-1發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，對(duì)其更為深入的研究可為針對(duì)HIV-1感染的免疫治療帶來(lái)新的曙光。

5 結(jié)語(yǔ)

HIV/SIV感染過(guò)程中NK細(xì)胞亞群比例及組織分布都呈現(xiàn)出不同程度的變化，高病毒復(fù)制水平導(dǎo)致NK細(xì)胞毒性殺傷功能和免疫調(diào)節(jié)功能嚴(yán)重受損。NK細(xì)胞表面受體KIR3DL1和KIR3DS與特異配體HLA-Bw4-80I的聯(lián)合表達(dá)能延緩疾病進(jìn)程，對(duì)HIV-1感染具有明顯保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)對(duì) NK細(xì)胞在抗HIV/SIV病毒感染免疫機(jī)制的研究提供了新的思路和方向。此外，最新研究表明，在巨細(xì)胞病毒MCMV感染的小鼠模型中NK細(xì)胞具有記憶功能［43］。那么，HIV/SIV感染中NK細(xì)胞是否也存在記憶功能?HIV/SIV初次感染對(duì)超感染的保護(hù)效應(yīng)是否也與NK細(xì)胞的記憶功能相關(guān)?KIR3DL1與KIR3DS受體是否可能是NK細(xì)胞在HIV感染中的特異性受體?對(duì)HIV/SIV感染中NK細(xì)胞的研究依然任重而道遠(yuǎn)。

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