柴曉斌 陳秋惠 張醫(yī)芝 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物，受遺傳、年齡、性別、吸煙、營養(yǎng)狀態(tài)、肝腎疾病等多種因素影響，當(dāng)Hcy的生成與代謝失去平衡時，會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)。目前比較公認(rèn)的血漿總同型半胱氨酸(tHcy)參考 范 圍 是 5 ～ 15 μmol/L，15 μmol/L ＜ tHcy≤30 μmol/L為輕度，30 μmol/L ＜ tHcy≤100 μmol/L 為中度，tHcy＞ 100 μmol/L為重度。20世紀(jì) 30年代初，Vincent du Vigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離出來Hcy，1969年McCully第一次提出高水平的Hcy可引起動脈粥樣硬化，從此Hcy引起研究者的高度關(guān)注。大量研究證明，Hhcy是腦血管病的獨(dú)立危險因子，危險度隨Hcy濃度的升高而增加〔1〕，同時許多證據(jù)顯示Hhcy與神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病存在著廣泛聯(lián)系，在癡呆、帕金森病(PD)、多發(fā)性硬化(MS)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)及抑郁癥患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高，本文就Hhcy在神經(jīng)病學(xué)幾個領(lǐng)域內(nèi)的研究作一綜述。

1 Hhcy與腦血管病

國內(nèi)外大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，Hhcy與腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)。李保華等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)，Hhcy是腦梗死的獨(dú)立致病因素，導(dǎo)致Hhcy的原因可能是血漿內(nèi)葉酸和VitB12的降低。Wald 等〔3〕分析資料表明:若血漿 Hcy增加5 μmol/L，將會使腦卒中的危險性增加1.65倍;若在原水平降低3 μmol/L，將會使腦卒中的危險性降低24%。Moller等〔4〕研究表明Hhcy患者發(fā)生腦血管疾病的危險相對于Hcy水平正常的人群增加了3.97倍。最近的一項歐洲協(xié)作計劃發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平增高獨(dú)立于公認(rèn)的其他腦梗死危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及飲酒等，是腦梗死的獨(dú)立危險因素。另外，許多臨床研究表明Hhcy與頸動脈粥樣硬化相關(guān)，且男性的水平高于女性，這可能與男性吸煙及女性雌激素對hcy代謝的影響有關(guān)。相對于動脈粥樣硬化程度而言，Hhcy測定的敏感性及可信度均高于其他血脂檢查項目。Hhcy導(dǎo)致腦血管損傷機(jī)制尚不十分明確，可能與以下幾個方面有關(guān):(1)促進(jìn)氧自由基生成、抑制一氧化氮和前列環(huán)素形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷;(2)促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，使血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而導(dǎo)致血小板聚集，破壞了機(jī)體凝血和纖溶之間的動態(tài)平衡;(3)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，加速低密度脂蛋白的氧化，進(jìn)而影響凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，促使泡沫細(xì)胞生成，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2 Hhcy與癡呆(dementia)

阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)是引起癡呆的常見病因。近年來的一些研究表明，Hhcy可能是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。Seshadri等〔5〕對1 092名平均年齡76歲的非癡呆研究對象進(jìn)行8年的前瞻性研究表明，Hcy水平每升高5 μmol/L，患 AD 的危險性就增加 40%。Wolter等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，Hhcy與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，且通過補(bǔ)充B族維生素，可以提高認(rèn)知功能評分。血漿Hcy水平升高可作為老年人早期認(rèn)知損害的標(biāo)志物。Sachdev〔7〕研究發(fā)現(xiàn)Hhcy可損傷大腦皮層，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)、精神異常，增加血管性癡呆(VD)的發(fā)病率。另有大樣本流行病學(xué)研究表明，Hcy水平升高與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，表現(xiàn)在視空間技能、記憶、非文字記憶、信息處理速度等認(rèn)知領(lǐng)域〔8，9〕。大量研究表明Hhcy是癡呆的危險因素，使認(rèn)知功能下降。對于降低Hcy水平能否有效防治癡呆尚不十分明確，需要進(jìn)一步臨床研究。

3 Hhcy與PD

PD是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能是由于年齡老化、遺傳、環(huán)境等多種因素共同參與導(dǎo)致線粒體功能損傷而引起多巴胺神經(jīng)元變性死亡。1995年，Allain等第一次報道了PD患者的tHcy水平較正常人群高。那究竟是什么原因?qū)е翽D患者血漿Hcy水平升高呢?國內(nèi)外許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血漿tHcy水平升高與左旋多巴有關(guān)。王紅梅等〔10〕對28例PD患者在口服左旋多巴治療前后檢測血漿Hcy濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用左旋多巴治療后Hcy水平〔(19.19±8.01)μmol/L〕顯著高于治療前 Hcy水平〔(12.50±3.78)μmol/L〕。Yasui等〔11〕檢測2 0例 PD 患者接受左旋多巴治療前后的tHcy水平，同時測定其MTHFR基因型;對比發(fā)現(xiàn)經(jīng)過左旋多巴治療后患者血漿tHcy有了明顯升高，且患者tHcy升高的程度與MTHFR基因型(T/T型)有關(guān)。因此，認(rèn)為PD患者的Hhcy主要由左旋多巴引起，而且MTHFR基因型會影響tHcy升高的水平。由于左旋多巴在體內(nèi)的主要代謝途徑是在兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，由腺苷甲硫氨酸提供甲基，而被甲基化形成3-O-甲基多巴，腺苷甲硫氨酸本身去甲基化可轉(zhuǎn)化為S-腺苷高半胱氨酸，后者水解為Hcy〔12〕，左旋多巴可能由此干擾了Hcy的代謝。Muller等〔13〕推測，長期使用左旋多巴可能需要更多的腺苷甲硫氨酸提供甲基，隨后導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。那么Hhcy是否會對PD產(chǎn)生影響?國內(nèi)研究者將大鼠腦組織切片分別孵育于含有Hcy、6-羥基多巴、聯(lián)合應(yīng)用Hcy和6-羥基多巴的培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)在僅含有Hcy的培養(yǎng)液中，腦片多巴胺能神經(jīng)元標(biāo)志物酪氨酸羥化酶陽性的細(xì)胞數(shù)和形態(tài)與正常對照組相比均無顯著性差異;含有6-羥基多巴培養(yǎng)液中酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞減少;聯(lián)合應(yīng)用Hcy和6-羥基多巴后較單用6-羥基多巴的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞進(jìn)一步減少。因此，認(rèn)為Hcy雖然不直接引起PD，但是可以促進(jìn)6-羥基多巴引起多巴胺能神經(jīng)元的損害〔14〕。雖然研究結(jié)果顯示Hhcy不是導(dǎo)致PD的危險因素，PD患者的Hhcy是由左旋多巴以及MTHFR基因突變共同作用而發(fā)生的，但是由于Hhcy具有直接神經(jīng)毒性，并有可能加重PD的發(fā)展。因此，在PD患者中廣泛開展血漿Hcy檢測，并對Hhcy血癥患者采用干預(yù)措施降低Hcy水平可能成為臨床治療PD的一種新手段。

4 Hhcy與MS

Ramsaransing等〔15〕和 Vrethem 等〔16〕報道 MS 患者中的 Hcy平均濃度明顯高于健康人群。MS患者高同型半胱氨酸血癥在MS發(fā)病機(jī)制中是否有致病作用，還是疾病轉(zhuǎn)歸的結(jié)果，目前還不十分明確。Hcy的前體物質(zhì)-甲硫氨酸是許多生化反應(yīng)中重要的甲基供體，其濃度下降可導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白(MBP)親水性降低，從而使髓鞘易于降解;星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活是MS的一個重要病理過程，而Benz等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)星型膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生同型半胱氨酸，可通過激活門冬氨酸(NMDA)受體產(chǎn)生興奮性毒性作用，破壞細(xì)胞DNA而使得神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔18，19〕。不同文獻(xiàn)報道結(jié)果的差異可能與檢測人群的選擇或(和)檢測方法的不同等有關(guān)。因此，Hcy與MS的關(guān)系尚需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 Hhcy與ALS

Mattson等〔20〕發(fā)現(xiàn)，Hcy升高可導(dǎo)致氧化應(yīng)激及線粒體DNA損傷?；A(chǔ)研究也表明，Hhcy介導(dǎo)的興奮性氨基酸的毒性作用、鈣離子超載、自由基的毒性作用、線粒體功能衰竭、免疫異常是ALS前角運(yùn)動神經(jīng)元損傷的重要因素〔21，22〕。王敏健等〔23〕研究 發(fā) 現(xiàn)，實(shí) 驗(yàn) 組 ALS 患 者 Hcy 水 平 〔(17.65±11.23)μmol/L〕顯 著 高 于 健 康 對 照 組 〔(10.32 ±6.72)μmol/L〕，從而得出Hcy水平升高與ALS有關(guān)，Hhcy可能參與了ALS的病理生理過程的結(jié)論。以上研究表明Hcy水平升高與ALS存在相關(guān)性。因此，對ALS患者進(jìn)行Hhcy早期篩查和早期干預(yù)是非常必要的。

6 Hhcy與抑郁癥(depression)

焦志安等〔24〕調(diào)查發(fā)現(xiàn)45% 抑郁患者的血漿tHcy水平高于健康對照組，Hhcy使抑郁發(fā)病的危險性增加7.5倍。Tolmunen等〔25〕發(fā)現(xiàn)，Hcy水平高的重性抑郁患者的漢密爾頓量表分值顯著高于Hcy水平正常的重性抑郁患者，提示抑郁障礙的嚴(yán)重程度與高Hcy血癥關(guān)系密切，其進(jìn)一步的調(diào)查顯示總血清Hcy含量升高患抑郁的危險性也增加。Hcy誘發(fā)抑郁癥的作用機(jī)制可能是:(1)去甲腎上腺素或5-羥色胺(5-HT)是與抑郁癥發(fā)生相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，血清Hcy水平升高意味體內(nèi)可能存在葉酸、維生素B6或維生素B12缺乏，而這些B族維生素是合成去甲腎上腺素和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的重要輔酶，其缺乏必然會導(dǎo)致這些遞質(zhì)的合成受阻，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。(2)肌酸和磷酸肌酸是能量儲存和利用的重要化合物，Hhcy可以影響肌酸和磷酸肌酸的含量，進(jìn)而引起腦的能量代謝紊亂。

7 結(jié)語

綜上所述，Hhcy與腦血管病、癡呆、PD、MS、ALS及抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。臨床醫(yī)生應(yīng)該提高對Hhcy的認(rèn)識，在臨床工作中對相關(guān)疾病進(jìn)行Hcy水平的監(jiān)測，并進(jìn)行相關(guān)的治療干預(yù)，不僅可避免Hhcy的發(fā)生，同時也為相關(guān)疾病的診治提供新的思路與手段。

1 朱志剛，張穎冬.同型半胱氨酸與血管性疾病〔J〕.腦與神經(jīng)疾病雜志，2000;8(5):320-4.

2 李保華，毛利忠，王克義，等.腦梗死與高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)性研究〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2006;9(1):8-10.

3 Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a meta analysis〔J〕.BMJ，2002;325(7374):1202-6.

4 Moller J，Nielsen GM，Tvedegaard KC，et al.A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinemia〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，2000;60(6):491-500.

5 Seshadri S，Beiser A，Selhub J，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease〔J〕.New Engl J Med，2002;346(7):476-83.

6 Wolter M，Hickstein M，F(xiàn)lintermann A，et al.Cognitive performance in relation to vitamin status in healthy elderly German women the effect of 6 month multivitamin supplementation〔J〕.Preven Medi，2005;41:253-9.

7 Sachdev P.Homocysteine and neuropsychiatric disorders〔J〕.Rev Bras Psiquiatr，2004;26(1):50-60.

8 Troen A，Rosenberg I.Homocysteine and cognitive function〔J〕.Semin Vasc Med，2005;5(2):209-14.

9 Haan MN，Miller JW，Aiello AE，et al.Homocysteine，B vitamins，and the incidence of dementia and cognitive impairment:results from the sacramento area latino study on aging〔J〕.Am J Clin Nutr，2007;85(2):511-7.

10 王紅梅，葛許華，周聯(lián)生，等.帕金森病患者左旋多巴治療對血漿同型半胱氨酸的影響〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2006;39(9):609-11.

11 Yasui K，Nakaso K，Kowa H，et al.Levodopa induced hyperhomocysteinaemia in Parkinson's disease〔J〕.Acta Neurol Scand，2003;108(1):66-7.

12 Blandini F，F(xiàn)ancellu R，Martignoni E，et al.Plasma homocysteine and LDOPA metabolism in patients with Parkinson's disease〔J〕.Clin Chem，2001;47(6):1102-4.

13 Muller T，Woitalla D，F(xiàn)owler B，et al.3-OMD homocysteine plmsma levels in parkinsonian patients〔J〕.J Neural Trasm，2002;109:175-9.

14 邢紅霞，彭 海.同型半胱氨酸對離體帕金森動物模型的作用及其機(jī)制的研究〔J〕.腦與神經(jīng)疾病雜志，2004;12(4):267-70.

15 Ramsaransing GS，F(xiàn)okkema MR，Teelken A，et al.Plasma homocysteine levels in multiple sclerosis〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006;77:189-92.

16 Vrethem M，Mattsson E，Hebelka H，et al.Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients withmultiple sclerosis assessed by blood and cerebrospinal fluidhomocysteine and methylmalonic acid〔J〕.Mult Scler，2003;9:239-45.

17 Benz B，Grima G，Do KQ.Glutamate-induced homocysteic acidrelease from astrocytes:possible implication in glia-neuron signaling〔J〕.Neuroscience，2004;124:377-86.

18 Ho PI，Ortiz D，Rogers E，et al.Multiple aspects of homocysteineneurotoxicity:glutamate excitotoxicity，kinase hyperactivation andDNA damage〔J〕.J Neurosci Res，2002;70:694-702.

19 Kruman II，Culmsee C，Chan SL，et al.Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity〔J〕.J Neurosci，2000;20:6920-6.

20 Mattson MP.Methy lation and acety lation in nervous system development and neurodegenerative disorders〔J〕.Ageing Res Rev，2003;2:329-42.

21 Chung YH，Hong JJ，Shin CM，et al.Immunohistochemical study on the distribution of homocysteine in the central nervous system of transgenic mice expressing a human Cu/Zn SOD mutation〔J〕.Brain Res，2003;967:226-34.

22 Tjiattas L，Ortiz DO，Dhivant S，et al.Folate deficiency and homocysteine induce toxicity in cultured dorsal mot ganglion neurons via cytosolic calcium accumulation〔J〕.Aging Cell，2004;3:71-6.

23 王敏健，楊志華，冉隆梅，等.肌萎縮側(cè)索硬化與血漿同型半胱氨酸關(guān)系的研究〔J〕.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2008;5(33):35.

24 焦志安，紀(jì)孝偉，劉增訓(xùn)，等.抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平的研究〔J〕.山東精神醫(yī)學(xué)，2004;17(2):65-6.

25 Tolmunen T，Hintikka J，Voutilainen S，et al.Association between depressive symptoms and serum concentrations of homocysteine in men:a population study〔J〕.Am J Clin Nutr，2004;80(6):1574-8.