伊首璞，陳忠明，張繼虹，張寬仁

(昆明理工大學生命科學與技術學院，云南昆明 650500)

阿片類受體(opioid receptors)是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的一員，參與鎮(zhèn)痛、抑制腸胃蠕動、呼吸抑制、心肌保護、免疫反應等多種生理活動。一般認為阿片受體可以分為4種亞型:μ阿片受體(mu opioid receptor，MOR)、δ 阿片受體(delta opioid receptor，DOR)、κ 阿片受體(kappa opioid receptor，KOR)和阿片樣受體-1(opioid receptor like-1，ORL-1;又稱 orphanin receptor孤啡肽受體/nociceptin receptor痛敏素受體)。一直以來，阿片類鎮(zhèn)痛劑在臨床鎮(zhèn)痛，尤其是重度疼痛和晚期癌癥患者的治療中發(fā)揮著不可替代的作用，但易引起呼吸抑制等嚴重副作用，長期使用會產生便秘、藥物耐受及成癮性。為了能夠設計出鎮(zhèn)痛活性高、副作用少甚至沒有副作用的新型鎮(zhèn)痛藥，幾十年來人們對阿片鎮(zhèn)痛和耐受成癮的分子藥理機制做了大量的研究，但仍有許多問題尚未闡明［1］，因此，以分子藥理作用機制為基礎，開發(fā)高效低毒的鎮(zhèn)痛劑仍是目前迫切需要解決的科學難題。

基于對阿片類受體各亞型結構與功能認識，在阿片類鎮(zhèn)痛劑開發(fā)過程中，最初認為針對單一阿片受體的高選擇性配體會有高活性低毒副作用。然而，更多研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性激動劑反而會增強副作用［2］，因此這類激動劑無法成為臨床需要的高效低毒的新型鎮(zhèn)痛劑。近年越來越多的研究表明，不同亞型的阿片受體之間存在不同程度的結構或(和)功能上的相互作用，共同參與鎮(zhèn)痛等生理活動。如DOR激動劑不僅能增強MOR的鎮(zhèn)痛效果，并且能減弱阿片類藥物的呼吸抑制等副作用［3］，而KOR激動劑具有抗MOR介導的精神依賴成癮作用［4］。同時免疫共沉淀等方法發(fā)現(xiàn)，在體內或某些離體細胞內，阿片受體間會發(fā)生二聚化或多聚化，使受體結構及其介導的信號傳導途徑發(fā)生了變化［5］。這些研究發(fā)現(xiàn)為阿片受體的作用機制研究提供了新的方向，同時也為開發(fā)能同時作用不同受體，高效低毒的鎮(zhèn)痛藥物提供了新的思路。

本文總結了阿片受體亞型間相互作用的最新研究進展，概述了同時作用于不同阿片受體的化合物的種類及其藥理活性，并對該類藥物可能的發(fā)展前景進行了展望。

1 μ阿片受體(MOR)與κ阿片受體(KOR)間的相互作用

目前臨床上使用的阿片類鎮(zhèn)痛劑主要MOR激動劑，但是長期使用該類藥物會造成鎮(zhèn)痛耐受，依賴和成癮等嚴重副作用。研究發(fā)現(xiàn)，有些KOR激動劑能減弱或抑制MOR激動劑(如嗎啡)導致的許多副作用，如耐受和依賴等［4］。其作用機制目前尚不清楚，但近來 Li等［6］用實時 PCR(RTPCR)、免疫組化技術和蛋白印跡法研究了慢性嗎啡處理后小鼠不同神經區(qū)域的KOR變化，發(fā)現(xiàn)脊髓和藍斑中KOR數(shù)量明顯增加，從而定位了耐受小鼠體內KOR與MOR相互作用的可能區(qū)域，為進一步研究作用機制縮小了范圍。Fujita-Hamabe等［7］證實，KOR可以抑制MOR的脫敏，加速 MOR細胞內循環(huán)使表面受體增加，同時還能夠降低PKC(protein kinase C)的活性，從而抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受。

最近有研究發(fā)現(xiàn)MOR與KOR的相互作用也會影響鎮(zhèn)痛作用。Shu等［8］研究阿片受體部分激動劑噴他佐辛(pentazocine)時發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用具有劑量上限，當超過一定劑量時，鎮(zhèn)痛作用會減弱。他們認為，這是由于MOR/KOR共同作用的結果。小鼠實驗證實，低劑量噴他佐辛的鎮(zhèn)痛作用會被選擇性MOR拮抗劑C-CAM(clocinnamox)完全抑制，而C-CAM只部分抑制高劑量噴他佐辛的鎮(zhèn)痛作用。選擇性KOR拮抗劑nor-BNI能增強高劑量噴他佐辛的鎮(zhèn)痛作用，而同時使用C-CAM和nor-BNI能完全抑制噴他佐辛在任何劑量時的鎮(zhèn)痛作用。由此推斷，低劑量的噴他佐辛只與MOR作用，而高劑量的噴他佐辛會與MOR、KOR同時作用，并且KOR會抑制其鎮(zhèn)痛作用。

Liu等［9］發(fā)現(xiàn)MOR和KOR的相互作用有性別差異，他們用免疫共沉淀法研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)情期的♀鼠脊髓中MOR/KOR二聚體的數(shù)量是♂鼠的4倍，發(fā)情期♀鼠中MOR/KOR二聚體的數(shù)量是非發(fā)情期♀鼠的3倍，用KOR拮抗劑阻斷KOR功能后發(fā)現(xiàn)脊髓注射嗎啡鎮(zhèn)痛作用明顯下降，而甩尾實驗證明，單獨使用KOR激動劑不能產生明顯的鎮(zhèn)痛效果，提示KOR在♀動物的脊髓嗎啡鎮(zhèn)痛中會與MOR聯(lián)合發(fā)揮作用。

2 μ阿片受體(MOR)與δ阿片受體(DOR)間的相互作用

有研究表明DOR不僅能增強MOR的鎮(zhèn)痛效果，而且能減弱其呼吸抑制作用，對抗其肌肉僵直作用及身體依賴等副作用［3］。Gomes等［10］發(fā)現(xiàn)，在 MOR，DOR 共表達的細胞內，DOR激動劑DeltorphinⅡ、拮抗劑TIPPψ、naltriben等都可以加強嗎啡或DAMGO等MOR激動劑與MOR的結合，并能增強它們激活 G蛋白的活性。Beaudry等［11］認為，MOR和DOR在脊髓神經元中可共表達，并能共同抑制P物質的釋放，從而增強鎮(zhèn)痛作用。Jodeph和 Levine［12］進一步研究發(fā)現(xiàn)，DOR激動劑SNC80和MOR激動劑DAMGO都能夠抑制神經生長因子(NGF)誘導的痛覺過敏，兩種激動劑聯(lián)合使用時，抑制小鼠體內痛敏感受器(nociceptors)調節(jié)的痛覺過敏(hyperalgesia)，明顯加強鎮(zhèn)痛作用。但長期使用DAMGO增加自身耐受性的同時也能夠導致SNC80的鎮(zhèn)痛效果減弱，即產生交叉耐藥性(cross-tolerance)，說明MOR和DOR共同調節(jié)酪氨酸激酶類痛敏感受器的功能。

MOR與DOR的相互作用對減弱長期使用嗎啡類藥物產生的鎮(zhèn)痛耐受和成癮性也有明顯效果。研究證實，與嗎啡相比，混合型的MOR激動劑/DOR拮抗劑化合物可以明顯減弱耐受和成癮作用，而DOR拮抗劑如納曲吲哚(naltrindole)能夠減弱嗎啡的耐受，DOR基因敲出小鼠的嗎啡耐受性也明顯減弱［13］。Billa等［14］用 DOR2拮抗劑 naltriben 處理小鼠海馬體，發(fā)現(xiàn)naltriben可以破壞嗎啡引起的小鼠條件性位置偏愛。亞細胞分級技術表明，naltriben處理后，海馬突觸細胞后膜中DOR二聚體的的表達量明顯增加，MOR的表達量也同樣增加。提示成癮性與海馬組織中MOR/DOR相互作用也有關。

兩種受體間的相互作用機制仍未完全闡明。但近年來許多研究證明，MOR和DOR相互作用機制與二者能形成二聚體或多聚體有密切關系［15］。阿片受體被激動劑激活后，會迅速的被G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)磷酸化，然后與β抑制蛋白(β-arrestin)結合發(fā)生內吞作用，不同的阿片受體內吞后的去向不同，一般來說內吞后的DOR會在溶酶體中降解，而大部分MOR會經過循環(huán)再次回到細胞膜上［16］。但Milan-Lobo等［17］研究發(fā)現(xiàn)，用MOR激動劑美沙酮或DAMGO處理MOR、DOR共表達的HEK293細胞，會引起MOR、DOR形成二聚體并共同發(fā)生內吞作用，但與MOR單獨內吞后能夠循環(huán)再利用不同，美沙酮引起的DOR/MOR二聚體內吞后會降解。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DOR選擇性拮抗劑naltriben(NTB)能夠阻礙美沙酮和DAMGO誘導的二聚體內吞作用，但NTB對美沙酮引起的胞內Ga2+釋放沒有明顯影響。Golebiewska等［18］利用熒光共振能量轉移法(FRET)、熒光相聯(lián)能譜法(FCS)等研究兩種神經細胞系中長期嗎啡處理對MOR的影響時也發(fā)現(xiàn)，嗎啡處理對單獨MOR的擴散影響很小。而在DOR存在時，嗎啡處理會明顯提高熒光標記的MOR的擴散率。數(shù)量和亮度測定暗示MOR可能是以二聚體形式存在，并且能夠與DOR寡聚化為四聚體，嗎啡處理促進四聚體的解離，增加MOR的內化。He等［19］用一種包含MOR第一橫跨膜域的干涉肽處理能減弱DOR的這種影響。這種干涉肽能與DOR作用，從而破壞MOR/DOR相互作用。并且，用包含MOR TM1結構域和C端TAT結構的融合蛋白能夠破壞小鼠脊髓中MOR/DOR的相互作用，增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用，同時減少嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受，這同樣說明MOR與DOR的二聚化與相互作用有密切關系。

3 δ阿片受體(DOR)與κ阿片受體(KOR)間的相互作用

DOR與KOR相互作用研究較少，但已經證實DOR和KOR可能在不同的表達體系中形成二聚體［20］。Waldhoer等［21］用一種特殊的阿片激動劑 6’-GNTI(6’-guanidinonaltrindole，它對DOR無激活作用，與單獨的KOR結合只有很弱激活作用，但對DOR/KOR二聚體卻有強效激活作用)研究KOR和DOR的二聚體，結果顯示只有在脊髓神經細胞中6’-GNTI才有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而在大腦神經元中作用不明顯，提示DOR和KOR的二聚化有區(qū)域選擇性。另有研究發(fā)現(xiàn)，外周痛敏感受器中的DOR在正常情況下對其激動劑無應答，只有在受到傷害或發(fā)生炎癥時，DOR激動劑才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［22］。Rowan等［23］用免疫共沉淀法證實，外周神經細胞中，KOR和DOR可以發(fā)生共聚，進一步研究發(fā)現(xiàn) 6’-GNTI在正常情況下不會改變神經元中前列腺素E2激活cAMP的水平，但在用炎性物質如緩激肽預處理后的神經元中，6’-GNTI能明顯抑制前列腺素E2對cAMP的激活作用，說明在外周神經細胞中KOR與DOR在特殊情況下(受到傷害或發(fā)生炎癥時)會以共聚體的形式發(fā)揮作用。

4 ORL1與其他阿片受體間相互作用

阿片樣受體(ORL1)與經典的阿片類受體(mu、delta、kappa阿片受體)同源性很高，其內源性配體為孤啡肽(orphanin FQ，OFQ)或痛敏肽 (nociceptin，NOP)。ORL1與大多數(shù)已知的阿片受體配基親和力都很低，但較早的研究發(fā)現(xiàn)，孤啡肽能拮抗全身應用嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，也能拮抗阿片介導的應激性鎮(zhèn)痛及MOR，DOR，KOR介導的鎮(zhèn)痛［24］。2009年，Khroyan等［25］發(fā)現(xiàn)選擇性ORL1拮抗劑SB-612111能加強丁丙諾啡(BuprenorPhine)等MOR/ORL1混合激動劑的鎮(zhèn)痛作用。對ORL1基因敲除小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)其對嗎啡耐受表現(xiàn)為部分喪失，并且對嗎啡依賴性也明顯降低［26］，提示ORL1與其他阿片受體會發(fā)生相互作用。近年來的報道已經證實:在許多涉及痛覺調節(jié)中樞神經元內，ORL1會與經典的阿片受體共表達［27］。Wen等［28］采用免疫熒光和免疫共沉淀的方法研究發(fā)現(xiàn)，在原代培養(yǎng)的海馬和皮質神經元上，KOR和ORL1的免疫熒光在細胞膜上有重疊。同樣，在HAKOR(Hemaglutinin標記的KOR)和Myc-ORL1共同瞬時轉染的CHO和HEK293細胞上也有類似的發(fā)現(xiàn)，表明在這兩種細胞中KOR和ORL1受體之間存在著異源二聚體。Evans等［27］發(fā)現(xiàn)在轉染的tsA-201細胞和大鼠的脊髓背根神經節(jié)上，ORL1受體和其他阿片受體亞型均可以形成二聚體，并且用其他亞型受體選擇性激動劑處理后都能發(fā)生共同內化作用(co-internalization)。同時他們還發(fā)現(xiàn)，ORL1會與MOR共同調節(jié)N型鈣離子通道的內化，在脊髓鎮(zhèn)痛中聯(lián)合發(fā)揮作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，ORL1能夠調節(jié)MOR介導的阿片類藥物突然停藥后造成的嚴重撤藥反應:ORL1激動劑OFQ/N對離體豚鼠回腸產生的嗎啡撤藥痙攣反應發(fā)揮著雙重作用:低劑量時，OFQ/N能抑制痙攣，此時ORL1表現(xiàn)出阿片樣受體性質，然而大劑量的OFQ/N卻能增強撤藥痙攣，此時表現(xiàn)出抗阿片行為［29］。

5 新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及展望

基于不同受體間相互作用會產生鎮(zhèn)痛效果增強、耐受和依賴性減弱等效應的事實，人們開始把研發(fā)高鎮(zhèn)痛活性，低副作用鎮(zhèn)痛藥的注意力移到了設計能同時作用于兩種或多種阿片受體的化合物上［30－31］。目前報道較多的是針對兩種受體亞型的化合物，生理及藥理學研究表明:有些化合物能夠明顯增強鎮(zhèn)痛效果，如MOR/KOR的共同激動劑MCL-114、MCL-193等;有些化合物則能夠明顯減少副作用，如MOR和DOR雙重激動劑LP1，研究發(fā)現(xiàn)LP1的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似，但耐受性明顯降低［31－32］。然而，目前報道的具有二重作用的化合物僅能部分消除副作用，臨床應用價值不高。值得我們思考的是:生物體內不同的阿片受體亞型都有內源性肽類配體，這些配體或作用專一或能同時作用于不同的受體亞型，并通過精細的調控機制發(fā)揮生理功能，但幾乎沒有自身耐受和成癮性等作用的報道。這一復雜的生理學作用機制雖然難以闡明，但這給我們一個啟示——是不是高效低毒的鎮(zhèn)痛藥物應該同時與各受體亞型相互作用，且親和力和作用方式(激動或拮抗)存在差異，從而使各種受體處于相互協(xié)調的狀態(tài)，平穩(wěn)和諧的發(fā)揮作用?

Chang等［33］是delta受體激動劑BW373的發(fā)現(xiàn)者，阿片類藥物研發(fā)的資深專家。于2003年發(fā)明的一種同時作用于δ/μ/κ受體的激動劑——DPI-3290，在美國進入 II期臨床試驗。試驗結果發(fā)現(xiàn)，其鎮(zhèn)痛作用強度介于嗎啡與芬太尼之間，呼吸抑制作用和身體依賴成癮性較嗎啡均成倍減弱，醫(yī)療安全系數(shù)較大程度的提高［34］。并報導了另外二個類似物DPI-125及DPI-130，它們也是δ/μ/κ受體混合型的激動劑，與嗎啡、芬太尼相比，具有呼吸抑制作用的醫(yī)療安全系數(shù)較高的藥理作用［35］。這一研究成果為上述啟示提供了重要的依據(jù)，并為將來我們繼續(xù)對作用于3種或3種以上阿片類受體的化合物深入研究指明了方向。盡管這類化合物的藥理學機制及在體內的代謝過程還不清楚，但隨著受體相互作用機制的闡明，相信不久的將來，高鎮(zhèn)痛活性，低副作用甚至無副作用的新型鎮(zhèn)痛劑一定會研發(fā)出來。

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