王小榮 李琳琳 牛春雨 趙自剛

(河北北方學院微循環(huán)研究所/基礎(chǔ)醫(yī)學院病理生理學教研室，河北 張家口 075000)

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)由各種嚴重損害因素引起，典型病理生理學特征為:廣泛的炎細胞激活，多種細胞因子、炎性介質(zhì)的失控性釋放，血管內(nèi)皮損傷與微循環(huán)障礙，全身持續(xù)高代謝狀態(tài)，能量代謝障礙;進一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(MODS)。從發(fā)病機制著手，探索有效的臨床治療新對策，將是未來研究中必須關(guān)注的重要問題。本文主要介紹近年來防治SIRS的研究進展。

1 抗炎癥反應(yīng)的治療

炎癥介質(zhì)過度釋放是SIRS的重要病理生理學基礎(chǔ)，控制、阻斷或干擾機體過度的炎癥反應(yīng)，從而減輕對機體的損傷作用，對阻斷SIRS惡化及改善病人預(yù)后有重要意義。

1.1 阻斷內(nèi)毒素 內(nèi)毒素為炎癥級聯(lián)反應(yīng)的始動因子，故可針對進行治療。①在抗核心多糖和類脂A的單克隆抗體方面，HA-IA(人單克隆抗體)和E5(鼠單克隆抗體)為針對大腸桿菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS)中脂質(zhì)A部分的抗體，動物實驗證實用于治療大腸桿菌敗血癥有效，但臨床療效尚不肯定〔1〕。②另外，細菌通透性增強蛋白(BPI)具有強大的殺滅G－細菌及中和LPS活性的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，BPI治療可顯著提高大腸桿菌敗血癥大鼠生存率，但由于其血漿半衰期較短，用量較大，成本高，難于在臨床推廣應(yīng)用〔2〕。

1.2 阻斷炎癥級聯(lián)效應(yīng) ①腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1被認為是SIRS中最重要的關(guān)鍵因子，因此，抗TNF-α和IL-1治療具有潛在的臨床應(yīng)用價值。動物實驗發(fā)現(xiàn)，TNF-α的單克隆抗體能降低菌血癥動物的病死率〔3〕;可溶性TNF受體可有效逆轉(zhuǎn)實驗動物的休克狀態(tài)，并顯著降低其病死率〔4〕;IL-1受體拮抗劑可減少感染性休克動物的病死率〔5〕;但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，TNF單克隆抗體對SIRS病人28 d病死率無顯著降低作用〔6〕。②IL-6升高提示促炎反應(yīng)占優(yōu)勢，需要進行抗炎治療。以IL-6＞1 000 ng/L為閾值，使用TNF-α單克隆抗體afelimomab(每8 h 1 mg/kg)治療膿毒癥患者3 d，結(jié)果使28 d相對死亡率下降10%〔7〕;另外，由于IL-8可誘導中性粒細胞及淋巴細胞的趨化，也可應(yīng)用IL-8單克隆抗體。③一些藥物可抑制或減少炎性介質(zhì)的合成與釋放:如己酮可可堿、氨吡酮、某些β受體阻滯劑(包括多巴酚丁胺)等，它們均可通過抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄、翻譯阻止TNF-α的合成，某些抗炎介質(zhì)如PGE2、IL-4、IL-10、IL-13 均可通過抑制 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-α 釋放，從而緩解過度炎性反應(yīng)。④由于補體系統(tǒng)活化后可加重對機體的損傷作用，因此也可通過阻斷補體激活系統(tǒng)進行治療，動物實驗發(fā)現(xiàn)，C5α單克隆抗體可減輕機體再灌注損傷，對機體有明顯的保護作用。⑤NO在SIRS中有十分重要的作用，它可使血管擴張，心肌細胞受抑，引起頑固性低血壓。動物實驗顯示，高選擇性iNOS抑制劑可有效糾正難治性低血壓，但在臨床研究發(fā)現(xiàn)不能改善病死率〔8〕。⑥糖皮質(zhì)激素有抑制中性粒細胞和內(nèi)皮細胞黏附，減少前炎癥細胞因子合成，阻斷細胞因子釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)超強免疫反應(yīng)的作用;臨床研究也證實，糖皮質(zhì)激素能有效阻止SIRS進一步發(fā)展，降低SIRS發(fā)生率，糾正低氧和休克狀態(tài)〔9〕。

1.3 血液凈化治療 近年來，利用血液凈化治療，直接清除炎性因子的報道逐年增多，包括連續(xù)性血漿濾過吸附術(shù)(CPFA)、連續(xù)V-V血液濾過術(shù)(CVVH)或持續(xù)腎臟替代療法(CRRT)等連續(xù)血液凈化(CBP)技術(shù)〔9〕。在膿毒癥早期使用CBP能排除促炎癥介質(zhì)，有利于病情改善;后期應(yīng)用CBP雖然促炎癥因子無變化，但是單核細胞的抗原呈遞功能恢復(fù)到正常水平，抗炎癥因子(如IL-10)略有下降。表明CBP既能排除炎癥介質(zhì)，又能調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，重建免疫系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)。但血液凈化治療有其局限性:各種細胞因子具有不同的清除率、蛋白結(jié)合率和帶電荷量，篩選系數(shù)均不同，無法指令定量清除某種遞質(zhì);血濾時間和血流量因人因病種而異;濾膜面積和孔徑對細胞因子的作用也不明確;機體合成和釋放細胞因子處于動態(tài)變化中，血液凈化如何維持一種平衡狀態(tài)，都需進一步證實。

1.4 核因子(NF)-κB抑制劑 NF-κB是近年來發(fā)現(xiàn)的具有基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)因子，參與許多炎癥因子的調(diào)控(如TNF-α、IL-6、IL-8 等)，而炎癥因子基因的表達又受到 NF-κB 的調(diào)控，因此，抑制NF-κB的激活，即可減少促炎基因的表達，從而減輕組織損傷和炎癥反應(yīng)，以改善SIRS患者的預(yù)后〔10〕。抑制NF-кB激活的特異性方法包括抗氧化劑的應(yīng)用，NF-κB誘導激酶(NIK)和κB抑制蛋白激酶(IKK)信號分子的抑制，蛋白小體抑制劑的應(yīng)用，內(nèi)毒素耐受性的誘導以及皮質(zhì)激素的應(yīng)用等〔11〕。基于此，雖然目前大多數(shù)抗炎癥介質(zhì)治療處于實驗動物階段，但前景值得關(guān)注。

2 改善微循環(huán)障礙的措施

SIRS可導致低血壓、休克、微循環(huán)障礙、內(nèi)皮細胞損害、血液高凝和微血栓形成。微循環(huán)障礙可能是SIRS的始動因子和持續(xù)損傷因子，早期輸液或藥物治療可避免進入惡性循環(huán)。

2.1 液體療法 對于休克早期的患者可通過液體復(fù)蘇的方法來矯正微循環(huán)障礙，從而維持有效循環(huán)和灌注。傳統(tǒng)復(fù)蘇是開始先用等張晶體液，及時、快速、足量輸入，以盡快恢復(fù)血流灌注，然而結(jié)果往往出現(xiàn)復(fù)蘇后內(nèi)臟灌注不足現(xiàn)象。在治療時限制液體用量，復(fù)蘇效果更好。李群〔12〕等通過對兩組失血性休克患者采用不同的液體復(fù)蘇方法(限制性液體復(fù)蘇、大量液體復(fù)蘇)治療并進行對比，發(fā)現(xiàn)限制性液體復(fù)蘇可以有效抑制失血性休克患者外周血中大量促炎因子以及抑炎因子的過度釋放，在適當?shù)鼗謴?fù)組織器官的血流灌注的同時，又不至于過多地擾亂機體的代償機制和內(nèi)環(huán)境，對控制SIRS發(fā)展有一定作用。然而，在臨床應(yīng)用中，由于患者病情復(fù)雜，補液量大且種類多，因此，也要注意治療、監(jiān)測、調(diào)整相協(xié)同。

2.2 血管活性藥物 在給予液體復(fù)蘇治療的基礎(chǔ)上，如血壓仍不能維持，可用血管活性藥物進行治療。Sharma等〔13〕報道，在給予液體治療的基礎(chǔ)上可應(yīng)用多巴胺、去甲腎上腺素等血管收縮劑治療，必要時也可搭配正性肌力藥物多巴酚丁胺應(yīng)用。

2.3 彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的處理 研究發(fā)現(xiàn)SIRS可導致出凝血功能障礙，且二者互為因果，凝血-抗凝血系統(tǒng)失調(diào)加重了微循環(huán)障礙，對DIC的處理，國內(nèi)多數(shù)主張早期或高凝期給予肝素治療，劉道生等〔14〕對30例SIRS病人隨機分組，發(fā)現(xiàn)小劑量普通肝素治療多種原因引起的SIRS同樣有效。即肝素可明顯減少危重病人的多器官衰竭(MOF)發(fā)生率、降低死亡率、明顯改善病程1 w后臨床癥狀和體征。方勇等〔15〕提倡應(yīng)用半衰期較長的低分子量肝素3～5 U/kg皮下注射，療效較好。

另外，基于改善出凝血功能障礙的藥物活化蛋白C(APC，抗凝血酶凝血抑制劑)可矯正血液流變、改善血液循環(huán)、抑制炎癥介質(zhì)釋放。改善出凝血功能障礙的藥物APC應(yīng)用于嚴重全身感染病人，能顯著降低28 d病死率，并且對越重的病人療效越可靠〔16〕。臨床研究顯示，APC可降低血漿中凝血標記物和炎癥標記物的水平，11個國家的164個中心參與的Ⅲ期臨床證實其能明顯降低患者的死亡率。作為一種天然的抗凝藥物，出血機會增加是難以回避的，同時還發(fā)現(xiàn)有心律失常、心肌梗死等不良反應(yīng)。

3 抗感染治療

SIRS一旦演變?yōu)镸ODS則治療困難，預(yù)后惡劣，因此，臨床上SIRS確診后應(yīng)盡早查找感染源，去除感染灶，合理使用抗生素進行干預(yù)，從而控制病情的進一步惡化。

3.1 應(yīng)用抗生素 為了達到理想的治療效果，減少藥物的不良反應(yīng)，延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)盡早從臨床標本中培養(yǎng)出致病菌，針對致病菌種類選擇用藥;當病原菌不明時，應(yīng)根據(jù)感染部位，臨床表現(xiàn)、患者自身狀況等給予經(jīng)驗療法，選擇合適的抗生素。近年來，有些學者主張感染患者入院后4～8 h應(yīng)用抗生素。對于重癥感染患者，入院后在查找病原體的同時，選用菌譜覆蓋面廣、殺菌力強的抗生素以改善預(yù)后(降低死亡率、防止器官功能障礙、縮短住院時間)，高度懷疑有真菌感染時，可給予經(jīng)驗性抗真菌治療;治療一段時間后，一旦獲得最初病原學培養(yǎng)和細菌敏感性試驗結(jié)果，就要換用窄譜抗生素或停止治療以減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比，但在臨床療效與實驗室檢查結(jié)果不相符時，應(yīng)以臨床為準。

3.2 腸道局部滅菌及其他 胃腸道一直被認為是細菌及毒素的貯庫，是內(nèi)在感染的主要來源。有活力的細菌經(jīng)過破損的黏膜屏障移行到腸系膜淋巴結(jié)或其他遠隔臟器，稱為細菌移位〔17〕。當各種因素誘發(fā)免疫紊亂狀態(tài)導致SIRS時，由于炎癥因子的破壞作用及抑炎因子釋放導致的免疫抑制狀態(tài)等原因使腸道的屏障作用減弱、腸道通透性增高，大量細菌及內(nèi)毒素持續(xù)性移位，炎癥反應(yīng)逐漸放大，最終導致MODS的發(fā)生。慶大霉素等口服不易被腸道吸收的抗生素合用甲硝唑口服或鼻飼，可預(yù)防腸道細菌移位和菌血癥的發(fā)生。

4 營養(yǎng)支持療法

由于SIRS時機體處于高分解、高代謝狀態(tài)，能量消耗增加，蛋白、脂肪分解增加，機體易出現(xiàn)營養(yǎng)不良及免疫力低下，從而抵抗力減弱。營養(yǎng)支持在降低病死率，減少并發(fā)癥和促進患者恢復(fù)方面起重要作用。在SIRS早期給予胃腸道內(nèi)營養(yǎng)，營養(yǎng)配方中添加精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷等物質(zhì)，可調(diào)整并維持正常的腸道菌群，選擇性凈化腸道，加強內(nèi)臟的屏障作用，預(yù)防感染，降低重癥患者感染病死率，較腸外營養(yǎng)更具優(yōu)勢〔18，19〕;但也有學者〔20〕認為，腸內(nèi)營養(yǎng)在改善SIRS患者營養(yǎng)狀況水平方面優(yōu)于腸外營養(yǎng)，但兩者對患者外科中轉(zhuǎn)率、感染并發(fā)癥、住院天數(shù)、病死率的影響無明顯差異。所以，營養(yǎng)方式(腸內(nèi)、腸外)及營養(yǎng)成分的組成應(yīng)根據(jù)不同患者、不同病情適當調(diào)整，采用個體化原則。

5 中醫(yī)中藥治療

SIRS的中醫(yī)病機至今不明，但通過對其臨床表現(xiàn)的分析，認為其屬于毒血癥和淤血癥兩大方面。運用中醫(yī)理論“活血化瘀”、“清熱解毒”的藥物及方劑對SIRS患者進行免疫調(diào)理治療，均顯示出不同程度的作用。徐志威〔21〕報道，將危重病患者85例隨機分為觀察組和對照組。其中對照組采用常規(guī)治療:抗感染治療、對癥及常養(yǎng)支持治療;觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上給以痰熱清注射液20 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。觀察組治療后APACHEⅡ評分、CRP水平與對照組治療后相比，差異顯著。因此，痰熱清能夠顯著改善SIRS患者病情，臨床效果顯著。

在治療SIRS的用藥方面，研究最多，最有成效的就是大黃及大承氣湯。大黃具有瀉下功積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀、清瀉濕熱等多種功效，現(xiàn)代研究也一致認為大黃對胃腸道屏障和蠕動功能存在積極的影響，能改善胃腸黏膜血流和組織灌注，減少腸源性毒素和細菌移位，有利于體內(nèi)毒素排出體外，且通過調(diào)節(jié)胃腸－肝臟－肺軸，協(xié)助維護各臟器間平衡、協(xié)調(diào)和制約的關(guān)系從而影響全身炎癥反應(yīng)〔22〕。大承氣湯能明顯降低MODS大鼠中內(nèi)毒素水平，減少血液和腸組織中TNF含量，減輕腸黏膜的病理損害〔23〕。另外，血必凈注射液通過大量動物實驗以及臨床驗證，均證明能夠有效地拮抗內(nèi)毒素，抑制腫瘤壞死因子的失控性釋放，清除體內(nèi)炎癥介質(zhì);石瑩等〔24〕通過將60例SIRS患者隨機分組(對照組接受常規(guī)補液抗感染治療，治療組在實驗組用藥基礎(chǔ)上靜脈滴注血必凈50 ml，12 h 1次，連用7 d)，并進行對比分析發(fā)現(xiàn)治療組體溫、呼吸、心率、白細胞數(shù)目及C反應(yīng)蛋白的改善情況明顯優(yōu)于對照組，轉(zhuǎn)為MODS者較對照組明顯減少，病死率也明顯減少。因此，血必凈注射液能調(diào)控機體炎癥反應(yīng)過程，明顯改善SIRS癥狀，阻斷SIRS向MODS的發(fā)展，對非感染性因素引起的SIRS具有同樣作用。

SIRS虛證治療多以益氣固脫、補血通脈為主，臨床實踐及實驗研究表明，參麥注射液有調(diào)節(jié)免疫功能，阻斷炎癥反應(yīng)的作用，對SIRS有明顯的療效，可以顯著改善患者的臟器功能和預(yù)后。焦鵬〔25〕報道將48例SIRS患者隨機分為治療組25例和對照組23例，結(jié)果采用參麥注射液治療后臨床癥狀的改善、血常規(guī)、IL-6、INF-α指標好轉(zhuǎn)均優(yōu)于對照組，治愈率高于對照組。中醫(yī)藥在動物實驗及初步臨床研究結(jié)果中均顯示出較好的治療效果，由此看出，中醫(yī)藥可能為將來SIRS的綜合救治提供有益幫助。

仍存在一些不足亟待解決，如:炎癥介質(zhì)拮抗劑的選擇、抗生素適應(yīng)證、各種營養(yǎng)要素給予的最佳時機和方案等，雖然具有一定的理論依據(jù)，但在應(yīng)用至臨床以前，仍需要有大樣本的臨床研究驗證。相信隨著分子生物學、基因工程研究的不斷深入，營養(yǎng)學、免疫調(diào)節(jié)功能研究的不斷發(fā)展，SIRS的治療必將取得新的突破。

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