陳新莉

不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制和治療進展

陳新莉

隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，不動桿菌的耐藥性正逐年增強，尤其是耐碳青霉烯類抗生素不動桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來很大的困擾。本文對耐碳青霉烯類抗生素不動桿菌的耐藥機制作了闡述，并探討其治療進展。

不動桿菌;碳青霉烯類;抗生素;耐藥性

不動桿菌廣泛存在于外界環(huán)境中，容易在潮濕處生存繁衍，還因為粘附能力強而大量分布在各類醫(yī)用材料上，成為醫(yī)院貯菌感染的重要源頭。不動桿菌分為7個種17個基因型，傳播途徑主要有接觸傳播及空氣傳播，醫(yī)院里的醫(yī)療器械和醫(yī)務(wù)人員雙手是傳播媒介。臨床醫(yī)師經(jīng)常選擇用碳青霉烯類抗生素治療不動桿菌感染。隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，不動桿菌的耐藥性正逐年增強，尤其是耐碳青霉烯類抗生素不動桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來很多困擾。因此，對不動桿菌耐碳青霉烯類抗生素機制的研究以及如何治療才能減少耐藥菌株的產(chǎn)生，已成為當今相關(guān)臨床醫(yī)師和學者研究的重點。本文主要探討了不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制和治療進展，現(xiàn)綜述如下：

1 碳青霉烯酶

不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制主要是因為碳青霉烯酶的產(chǎn)生。碳青霉烯酶是有不動桿菌質(zhì)?；蛘呷旧w編碼的能夠明顯水解亞胺培南或美洛培南的一類β-內(nèi)酰胺酶［1］。碳青霉烯酶根據(jù) Ambler分子可分為三類：①A類，為絲氨酸酶，屬于Bush分群中的第2f組，多見于腸桿菌科細菌;②B類，為金屬β-內(nèi)酰胺酶，屬于Bush分群中的第3組，常見于不動桿菌、銅綠假單胞菌及腸桿菌科細菌;③D類，為絲氨酸蛋白酶，屬于Bush分群中的第2 d組，見于不動桿菌［2］。不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制主要在于B類酶和D類酶，A類酶則涉及較少［3］。

1.1 A類酶

A類碳青霉烯酶比較少見，主要是青霉素酶，可以對氨曲南、碳青霉烯類及所有青霉素類耐藥，但對第三代頭孢菌素一般表現(xiàn)敏感。抑制A類酶可以選用克拉維酸、三唑巴坦等藥物［4］。

1.2 B類酶

金屬β-內(nèi)酰胺酶的活性位點處有鋅離子，所以也稱為金屬酶。B類酶能水解大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類的抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類，也包括碳青霉烯類的美洛培南、亞胺培南等藥物［5］。抑制B類酶不能用一般的酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦等，但可以選用金屬螯合劑依地酸(EDTA)。據(jù)國外實驗報道，B類酶能水解除氨曲南以外的全部β-內(nèi)酰胺類的抗菌藥［6］，而且其耐藥性還可以在不同菌株和不同菌種間傳播，對臨床醫(yī)師選擇治療方案和控制抗生素耐藥性提出了很大挑戰(zhàn)。

1.3 D類酶

又稱為OXA型碳青霉烯酶，目前發(fā)現(xiàn)的D類酶有很多種，包括 OXA-21、OXA-23 ～ OXA27、OXA-40、OXA-51、OXA-58、OXA69等［7］。不同的 D 類酶耐藥性也不同，其中OXA-23～OXA27對碳青霉烯類抗生素的耐藥性較差，但也有存在其他耐藥機制的可能［8］;OXA-40對亞胺培南、頭孢他啶耐藥性強，而且對一般酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦等也存在耐藥機制;OXA-58對亞胺培南、青霉素類及苯唑西林等藥物耐藥性強，但對第三代頭孢菌素表現(xiàn)敏感［9］。

2 外膜通透性改變

藥物能否穿過外膜作用于內(nèi)是β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮療效的關(guān)鍵，而正因為有外膜蛋白組成的充水通道才可以吸收含親水分子的β-內(nèi)酰胺類抗生素進入細胞內(nèi)。一旦外膜蛋白缺失或者改變，外膜通透性降低就影響著抗生素進入細胞發(fā)揮作用，從而使細菌的耐藥性增強。使用水楊酸鈉處理亞胺培南敏感株，發(fā)現(xiàn)IMP敏感株28.77 kUOMP表達下降，并且IMP的MIC從0.5 μg/ml(無水楊酸)上升到16 μg/ml(16 mmol/L水楊酸)，從而可以推斷此蛋白的缺失與IMP抗性有關(guān)。

3 作用靶位改變

β-內(nèi)酰胺類抗生素進入細胞后通過作用于內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白以發(fā)揮療效。作用靶位的改變，包括青霉素結(jié)合蛋白數(shù)量變化、親和力降低及誘導(dǎo)型青霉素結(jié)合蛋白的產(chǎn)生等，均可使抗生素結(jié)合變少甚至不能結(jié)合，從而影響抗生素發(fā)揮作用，產(chǎn)生耐藥性。國外有研究耐亞胺培南的不動桿菌時發(fā)現(xiàn)23.81 kU的青霉素結(jié)合蛋白對青霉素C14有很高的親和力，當亞胺培南濃度增至8倍MIC時，也不能飽和，因此可以推斷青霉素結(jié)合蛋白造成耐藥性。

4 主動外排

藥物的主動外排是由于不動桿菌中主動外排泵的作用，導(dǎo)致產(chǎn)生多重耐藥性，但可以被泵抑制劑所抑制。

總之，不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制復(fù)雜，耐藥性逐年增強，臨床醫(yī)師在選擇抗生素時應(yīng)合理謹慎。細菌的耐藥性是抗生素大量應(yīng)用的結(jié)果，因此對耐碳青霉烯類不動桿菌的治療要嚴格控制亞胺培南、美洛培南、西司他丁等藥物的使用。此外舒巴坦與碳青霉烯類聯(lián)合應(yīng)用對不動桿菌感染有很好的治療協(xié)同作用。我們以后應(yīng)加強不動桿菌監(jiān)測，深入研究耐藥機制，合理使用抗生素，從而減少細菌耐藥性。

［1］何崇旻.不動桿菌耐碳青霉烯類抗生素機制的研究進展.中國醫(yī)學文摘，2005，26(1)：121-123.

［2］楊雪靜，李向陽.不動桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制的研究進展.國外醫(yī)學臨床生物化學與檢驗學分冊，2004，25：42-44.

［3］王輝，陳民釣.碳青霉烯酶：未來困擾我們的難題.中華內(nèi)科雜志，2003，42：354-356.

［4］耿治英.不動桿菌耐碳青霉烯類抗生素機制的研究進展.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2005，26(4)：184-189.

［5］李家泰.臨床藥理學.第一版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：636.

［6］Lee K，Lim YS，Yong D，et al.Evaluation of the hodge test and the imipenem-EDTA double-disk synergy test for differentiating metallo-β-lactamase-producing isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp.J Clin Microbiol，2003，41(10)：4623.

［7］張維，柳開忠.不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制和治療進展.浙江大學學報(醫(yī)學版)，2010，39(5)：542-547.

［8］Jan WR，Niels H.OXA-type carbapenemases.J Antimicrob Chemother，2006，57(3)：383.

［9］Poirel L，Marque S，Heritier C，et al.OXA-58，a novel class D betalactamase involved in resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii.Antimicrob Agents Chemother，2005，49(1)：202-208.

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